超滤过程中不同阶段超滤膜的维护保养方法探析

朱明岩 王振中 萧 伟

超滤过程中不同阶段超滤膜的维护保养方法探析

朱明岩1,2王振中1,2萧 伟2

（1.南京中医药大学药学院，江苏南京210000；2.江苏康缘药业股份有限公司，江苏连云港222001）

介绍了密理博相对分子质量为5 000的聚砜材质板式超滤膜的工作原理，以及在中药注射剂生产不同阶段超滤膜的清洗方法，确保超滤膜在大生产中的使用效率及使用次数，为企业在超滤膜的维护保养方法上提供了参考。

超滤膜；清洗；维护保养；切向流

0 引言

超滤技术已经被越来越多地应用于中药注射剂的除杂除菌研究中，是提高药液质量和稳定性的有效手段。但是，在生产过程中不可避免地存在膜污染和膜堵塞现象，导致超滤效率降低，无形之中增加了生产成本。同时，超滤过程中的膜污染导致水通量下降，膜的分离特性发生变化，超滤结束后水通量不能完全恢复，缩短了膜的使用寿命，因此，建立超滤过程中不同阶段的膜清洗方法对保护超滤膜和提高超滤效率就显得尤为重要。

本文笔者将结合实际生产经验，以密理博相对分子质量为5 000的聚砜材质板式超滤膜为例进行阐述。

1 超滤膜工作原理及药液在超滤膜包内的流向

超滤是一种压力驱动的用于浓缩、分离或提纯大分子的膜分离过程，简称UF（ultrafiltration）。超滤膜是一种薄型高聚物材料的半透膜，它能截留大分子而允许小分子的溶质透过膜。超滤膜的截留性能是通过名义分子量限制（NMWL）来表示的，NMWL是作为粗略指导对分子量截留的最好的表达方式。NMWL不是一个确定的数据，仅仅是作为对膜截留和透过性能的指导。对于任何切向流过滤，分子的截留和透过还受到下列因素的影响：溶液的组分、浓度、切向流速、压力、温度和pH。

在超滤过程中，药液被泵入进液口，沿着膜表面平行流动，被膜截留的物质通过截留口流出，回到原来存样品的容器内。由于流体平行通过膜表面，一部分的流体透过膜被收集到透过液的流道内，流出透过液口，作为被分离组分而收集。超滤膜包内的切向流如图1所示。

图1 超滤膜包内的切向流图示

2 超滤膜清洗维护的重要性

在维护切向流超滤（TFF）系统时，对系统中的膜进行清洗是非常重要的一步，清洗膜系统有两个基本的原因：（1）通过消除膜堵塞的影响来保持制品的产率；（2）通过除去微生物及其代谢物来保持一个清洁和卫生的系统环境。由于TFF系统是反复使用的装置，因此，清洗方法应该保持一贯性，而且清洗方法不能影响系统的使用寿命。

3 超滤膜清洗剂的选择

选择TFF系统清洗剂时，必须考虑以下因素：堵塞的类型、膜的类型、应用的要求。清洗剂的选择是根据清洗的效果以及膜与清洗剂的化学兼容性来综合考虑的，清洗剂是专门用于除去残留物的制品。许多料液是有机化合物和无机化合物的复杂混合物，可能需要一种以上的清洗剂，因此，了解产品特性，确认其成分，对于清洗剂的选择是非常重要的。

不同类型的堵塞，可能要求多个清洗步骤才能达到清洗要求。

清洗剂的化学性质必须与系统的材料（包括膜、TFF膜堆和系统硬件）兼容，有些材质的膜不但能提供较高的收率，也能承受苛刻的清洗和消毒条件，而有些膜材料对pH和化学兼容性有限制。

在选择清洗剂时，还有一个重要的考虑因素是清洗剂与最后被过滤的流体的化学兼容性，在要求苛刻的相关应用中，例如药品生产过程中某些清洗剂的使用和除去很难被验证，清洗剂的存在很难被测定，那么就不能采用这种清洗剂。例如，表面活性剂作为清洗剂时不能用于注射产品的生产过程中，因为残留在系统中的微量的清洗剂会污染注射品药液，这是非常危险的。适用于工业废水等应用的清洗剂，则不能应用于食品、饮料和制药工业。所以，最终产品会影响清洗剂的选择，对于中药注射剂产品而言，影响膜堵塞的主要原因是有机物和无机物的残留。因此，选择低浓度氢氧化钠作为超滤膜的清洗剂是一个不错的选择。

4 不同阶段超滤膜的清洗维护方法

4.1 初次安装后的清洗

超滤膜的初次安装清洗非常关键，因为在超滤膜生产企业生产超滤膜时为了保护超滤膜的使用效果，在超滤膜内会冲入保护液，因此在初次安装使用前需要对其进行彻底清洗。

清洗方法：打开纯化水阀门向洁净的储存罐中加入纯化水（水温20～40 ℃），将超滤膜进料口与装有纯化水的配液罐相连接，回流口、透出口与排放阀相连接。然后打开装有纯化水的配液罐底部阀门，超滤膜进料口阀门、回流口阀门、透出口阀门保持全开。启动泵前先将泵速调节旋钮降至最低速，避免泵的空转，缓慢旋转调速按钮逐渐提高泵速频率到15～20 Hz。打开气体排放阀排净残余的气体，注意观察进料口压力（0.1～0.2 MPa）及回流口压力（0.06～0.1 MPa）。检查膜是否有泄漏处，如有，停机后，重新安装膜堆，启动泵运行30 min，期间可以稍微关小回流阀门，系统pH冲洗至中性，先做完整性测试，再做水通量测试，合格后，可待机24 h，如超过24 h，则必须将膜堆用0.4%氢氧化钠溶液保存起来。

4.2 膜堆过滤药液之前的清冼

清洗方法：打开纯化水阀门向洁净的储存罐中加入足够量的纯化水（水温20～40 ℃），将超滤膜进料口与配液罐相连接，回流口、透出口与排放阀相连接。打开配液罐底部阀门，超滤膜进料口阀门、回流口阀门、透出口阀门保持全开。启动泵前先将泵速调节旋钮降至最低速（逆时针方向），避免泵的空转，缓慢旋转调速按钮（顺时针方向）逐渐提高泵速。打开气体排放阀排净残余的气体，调节回流口阀门将回流口压力调至0.06～0.1 MPa。将透出液和回流液全部排放，先用纯化水冲洗，将回流口pH冲洗至中性，缓慢调节回流口阀门，使回流口压力调至0.06～0.1 MPa，再将透出口pH冲洗至中性，后将泵速调节旋钮降至最低速，停泵，打开排放阀，排尽膜中纯化水。

4.3 超滤药液后的清洗方法

清洗方法：将超滤膜内的浓缩药液（残液）通过膜的排放阀和配液罐排放阀彻底排净，后关闭排放阀门。向相连的已经清洁的配液罐中加入足够量的纯化水（水温控制在20～40 ℃），将超滤膜进料管道与配制罐出料管道连接好，回流管路、透出管路与排放阀相连。打开配制罐罐底出口阀门和超滤膜进料口阀门、透出口阀门和回流口阀门，关闭膜排放阀，然后使泵内充满纯化水。使回流口阀门和透出口阀门全部打开，缓慢旋转调节旋钮，调节进口压力至0.1～0.2 MPa。用纯化水冲洗超滤膜至透出液近无色时，关闭泵的进料口阀门。配置浓度为0.4%的氢氧化钠溶液1 000 L对超滤膜进行冲洗。按照此种方法冲洗3次，然后配置浓度为0.4%的氢氧化钠溶液500 L，将回流管路与透出管路全部引入配液罐中，开启泵，控制回流口压力至0.06～0.1 MPa，循环冲洗30 min。循环冲洗结束后，关闭超滤膜泵，将回流管路和透出管路接至排放阀处，打开排放阀，开启超滤膜泵，将循环碱液通过回流和透出管路排掉。向配制罐中加入足够量的纯化水（水温控制在20～40 ℃）。用纯化水将超滤膜回流管路pH冲洗至中性（回流口阀门全开），后调节回流口阀门将压力控制在0.06～0.1 MPa，冲洗透出管路，使透出液pH为中性。如果24 h内不进行超滤药液工作，则在配液罐中放适量纯化水，配制0.4%氢氧化钠溶液，启动超滤膜运行使膜内充满碱液保存。

5 水通量测试方法

标准水通量（Normalized Water Permeability，简称NWP）是检测膜堆清洗效果的重要参数。新膜堆安装完毕后或超滤膜超滤药液清洗后，必须测定水通量，作为下次清洗后水通量测试的基准。NWP必须在膜堆清洗干净后进行，步骤如下：把回流管和透过液管引回清洗罐。关闭罐的排放阀，打开回流管路和透过液管路阀门。如果使用的是变速泵，将泵速调至最小；如果使用的是离心泵，关闭泵的出口阀。在清洗罐中注满纯化水，水温在25 ℃左右，水质应是蒸馏水或过滤后的去离子水。开启泵，分别调节进口压力至0.07 MPa、回流出口压力至0.035 MPa，循环5～10 min，保证压力和水温的稳定。记录透过液的速度、进口和回流出口压力、水温等数据。把泵关掉，将系统中的水排空。用以下公式计算NWP，将计算出的NWP与最初的标准进行比较。

式中NWP——标准水通量，%；

R——透过速度，mL/min；

Pin——进口压力，MPa；

Pout——出口压力，MPa；

Pp——透出口压力，MPa；

A——过滤膜的总面积（每块膜的面积通过说明书可以查出），m2；

F——根据测量的温度，从水温校正因素表

（表1）中找出NWP的温度校正系数F。

表1 NWP水温校正因素表

当膜堆使用了一次之后，所测出的NWP不应低于最初标准的80%；在反复使用后（大于5次），每次NWP的衰减不应超过10%。如果NWP衰减幅度较大，说明清洗效果不好，应该试用其他的清洗剂和清洗程序。NWP衰减到一定程度后，其后续衰减趋于稳定，非无限制衰减。

6 膜堆的完整性检测方法

由于残留的清洗剂会对结果有很大影响，因此在对膜堆进行完整性检测之前，系统应该经过充分的清洗和冲洗。首先确定系统已经清洗好，并且膜已经完全湿透。膜的润湿可以在跨膜压TMP=（Pin+Pout）/2为0.2 MPa的条件下，用水循环30 min，将系统内的水排空。将经过过滤的且压力可调节的气源接到膜堆的进口或回流口，最好选择位置比较高的那一个口。用阀门或其他方法封闭没有接气源的进口或回流口，透过液口是开放的，缓慢加压到指定的气压（0.07 MPa），然后稳定5 min让残留的水排出。测量并记录气压、温度和从透过液口出来的气体流量。气体流量可用气体流量计测量，或用图2所示的气体流量完整性测试方法测量一定时间内在倒置的灌满水的量筒中有多少体积水被排走。在压力为0.07 MPa时，气体流量不得高于90 mL/min为合格，如果高于90 mL/min，则说明膜有损坏。将每一块膜按照上述方法进行测试，就能找出损坏的膜。

图2 气体流量完整性测试

7 结语

本文针对膜超滤药液后引起的膜污染，有针对性地制定了不同阶段的超滤膜的维护保养方法，该方法可以使水通量很快得以恢复，同时经过大量的生产试验也证明了该方法能够提高膜的使用效率和使用寿命。文中讲述的方法具有普适性，对其他体系引起的膜污染的清洗也具有指导借鉴作用。

[1] 赵晓娟，闫勇，蔡跃明.中草药领域中膜分离的应用[J].中国实验方剂学杂志，2004，10（5）.

[2] 欧兴长，李淑莉，杜启云.中药制剂工艺中超滤法应用的进展和问题[J].水处理技术，1999，25（3）.

[3] 高秀丽，王鹏娇，蒋倩，等.中空纤维膜滤法对大红袍妇炎宁胶囊水提液除杂工艺的研究[J].华西药学杂志，2011，26（4）.

[4] 刘茉娥.膜分离技术[M].北京：化学工业出版社，2000.

[5] 王湛.膜分离技术基础[M].北京：化学工业出版社，2000.

2015-05-26

朱明岩（1980—），男，黑龙江安达人，硕士研究生，工程师，研究方向：注射剂生产及过程控制。

王振中（1968—），男，黑龙江望奎人，博士，高级工程师，研究方向：创新中药研发。