紫杉醇联合表阿霉素在局部晚期乳腺癌新辅助化疗中的近期疗效观察

王全峰 闫文冰 潘静 刘文健

(1.泰山医学院，山东泰安271000;2.肥城市汶阳镇卫生院，山东肥城271606; 3.泰山医学院附院肿瘤科，山东泰安271000)

紫杉醇联合表阿霉素在局部晚期乳腺癌新辅助化疗中的近期疗效观察

王全峰1闫文冰2潘静1刘文健3

(1.泰山医学院，山东泰安271000;2.肥城市汶阳镇卫生院，山东肥城271606; 3.泰山医学院附院肿瘤科，山东泰安271000)

目的本研究的目的是观察新辅助化疗方案表阿霉素联合紫杉醇的近期临床疗效和毒性反应情况。方法将31例局部进展期乳腺癌患者术前给予表阿霉素联合紫杉醇4周期化疗，表阿霉素60 mg/m2d1，紫杉醇175 mg/m2d1每3周为1个周期，出现严重的毒副反应或疾病进展才准予停药。结果所有患者术前共行119个周期的化疗;31例患者中29例患者接受了4个周期的化疗。术后出现完全缓解(CR)4例和部分缓解(PR)21例;病情稳定(SD)4例和疾病进展(PD)2例。最常见的Ⅰ/Ⅱ级毒性反应为脱发，最常见的Ⅲ/Ⅳ级毒性反应为中性粒细胞减少症。无1例因毒性反应引起死亡。结论该研究表明:新辅助化疗表阿霉素联合紫杉醇方案的病理反应疗效令人鼓舞，并提示表柔比星在心脏毒性方面可能是替代阿霉素的最佳选择。

乳腺癌;新辅助化疗;表柔比星;紫杉醇

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，是当今严重威胁女性健康和生存的头号“杀手”［1］。从上世纪70年代新辅助化疗出现以来，其应用于局部晚期乳腺癌的临床价值已得到公认，新辅助化疗可使不能手术的患者获得手术的机会并能改善晚期患者的预后［2］，新辅助化疗作为局部晚期乳腺癌的首选治疗，已应用于有淋巴结转移的乳腺癌，以及不能行保乳手术却有保乳意愿的乳腺癌患者［3］，以往的研究表明，紫杉类与蒽环类联合应用的生存益处已逐步获得循证医学Ⅰ级证据，在晚期乳腺癌的治疗中紫杉类和蒽环类联合为最有效的药物［4］。ECTO试验［5］的近期疗效观察也表明，紫杉类与蒽环类联合应用可提高乳腺癌新辅助化疗的有效率和保乳手术的成功率。因此，这两种药物联合应用成为临床研究的热点，在以往的研究中过对阿霉素和紫杉醇不同剂量及不同用药时间的几种组合方案进行评价［6］。然而，紫杉醇和阿霉素联合用药尽管在癌症缓解疗效较好，但严重心脏相关事件发生率也较高。所以该方案的局限性在于随累积剂量增加相关的心脏毒性的发病率也增加，在类似的剂量表柔比星的心脏毒性远远小于多柔比星。此外，当联合应用化疗时，紫杉醇对表柔比星的代谢无明显影响，数据表明，表阿霉素比阿霉素累积剂量高时才触发心脏毒性的发生［7］。本研究收集31例患者给予表阿霉素联合紫杉醇新辅助化疗方案，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料

31例患者均为女性，接受治疗前均在知情同意书上签字，患者的年龄从26到69年不等。入选标准包括(1)美国癌症联合委员会(第六版)定义的Ⅲ期乳腺癌的初治患者;(2)要求患者ECOG评分≤1分;(3)血常规要求:血红蛋白水平≥10 g/dL，中性粒细胞绝对计数≥1500/μl，血小板计数≥100000/ μl;(4)肾功能血清肌酐要求在标准范围内;(5)肝脏功能无明显异常:总胆红素≤正常值高限1.5倍，天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)≤正常值高限1.5倍;(6)每一个病人要求无远处转移;(7)无心脏疾病或肿瘤病史。

1.2 治疗方法

患者术前接受4周期表阿霉素60 mg/m2，d1联合紫杉醇175 mg/m2，d1治疗，每3周为1周期，发生严重毒副反应或疾病进展才给予停止化疗。患者首先给予表阿霉素静滴，间隔15到20 min后，然后把紫杉醇稀释于5%葡萄糖500 ml中静滴3 h。同时为了预防发生过敏反应，在紫杉醇治疗前12 h口服地塞米松10 mg，治疗前，6 h再囗服地塞米松10 mg，治疗前30～60 min给予苯海拉明肌注20 mg，静注西咪替丁300 mg，根据患者的恶心、呕吐消化道反应程度给予止吐药。不允许给予预防性使用粒细胞集落刺激因子。出现Ⅲ/Ⅳ级骨髓毒副反应是，表阿霉素和紫杉醇的剂量减少25%，出现紫杉醇过敏反应，立刻停止输液，并采取积极的治疗措施。第4周期新辅助化疗后3周内行手术治疗。如果患者对新辅助化疗有客观的反应术后继续给予原方案行2周期化疗。

1.3 根据免疫组化分析及亚型

通过ER、PR、HER－2、Ki－67的表达情况采用St.Gallen专家组达成共识［8］的分类方法将乳腺癌分为luminal A型、luminal B型、HER－2阳性型和三阴型4型。

1.4 疗效评估

临床疗效评估参照实体肿瘤疗效评估标准(RECIST版本1.1)［9］。病理完全缓解时，手术切除的标本没有发现乳腺浸润性癌和导管原位癌残留，无证据表明有淋巴结转移。

1.5 毒性反应评估

根据美国国家癌症研究所常见毒性标准评价毒性(NCI CTC)第2版。所有患者在行4周期的新辅助化疗前均行超声心动图评价左心室射血分数。

2 结果

2.1 病人特点

该研究纳入31例经空芯针穿刺病理学确诊局部晚期(Ⅲ期)乳腺癌。患者的中位年龄48岁，从26岁到69岁不等;月经情况:绝经前15例，绝经后12例，未确定4例;病理类型:浸润性导管癌23例，浸润性小叶癌1例，炎性乳腺癌1例，其他未确定6例;分子亚型:Luminal A型14例，Luminal B型5例，Her－2阳性型4例，三阴型8例;临床分期:ⅢA期20例，ⅢB期9例，ⅢC期2例;ECOG评分:0分24例，1分7例。新辅助化疗后病理分期:0期5例，Ⅰ期3例，Ⅱ期13例，Ⅲ期10例;新辅助化疗后术后方式:保乳术8例，乳房切除术23例。

2.2 治疗周期

在研究过程中术前给予119个周期的化疗;31例患者29例接受了4个周期的化疗。紫杉醇与表阿霉素平均相对剂量为预计给予标准剂量强度的94.8%。治疗中2例由于疾病进展(PD)在终止化疗，未完成4个周期化疗，其中三阴型占1例，Her－2过表达型占1例。

2.3 治疗疗效

基于本研究界定的标准，病理完全缓解4例，其中原发肿瘤完全消失3例，腋窝淋巴结阴性1例。20例患者表现为部分缓解。有效率为77.4%。疾病稳定5，疾病进展2例。见表1。

表1 新辅助化疗疗效

2.4 毒性反应基于NCI CTC V2.0属于Ⅰ－Ⅳ级毒性数据，见表2。最常见的Ⅲ/Ⅳ级毒性反应为中性粒细胞减少症(42%)。没有出现严重的毒性反应而导致停止治疗。在这项研究中没有观察到心脏毒性或周围神经病变，而大部分患者出现可逆性脱发。

表2 毒性反应

3 讨论

新辅助化疗已被广泛应用在LABC治疗中，其临床疗效及安全性均得到证实［10］，并且对于早期乳腺癌新辅助化疗可以缩小肿瘤，降低肿瘤的TNM分期，增加保乳手术的机会［11］。新辅助化疗不仅可以提高肿瘤局部的治疗效果，还可以控制转移的微小转移灶，新辅助化疗紫杉类单药治疗晚期乳腺癌的临床缓解率为56%［12］。近年来临床研究结果显示，以蒽环类为基础联合紫杉类大概能提高临床缓解率6%～16%［13］。Dombernowsky等人［14］都报道了当乳腺癌患者接受阿霉素和紫杉醇联合方案，出现充血性心力衰竭的频率约为20%。为此寻找新的化疗方案，减少化疗相关的毒性尤为重要;表阿霉素与阿霉素相比对心脏的毒性较小，但表柔比星与阿霉素相比疗效相当;在相当剂量强度表柔比星比阿霉素的骨髓毒性也校小［7］，剂量调查研究发现含表阿霉素/紫杉醇方案没有出现显著的心脏毒性，只有1个试验出现Ⅲ级心脏毒性。尽管表阿霉素/紫杉醇心脏毒性相对于阿霉素较低，但当患者累积剂量超过1000mg/m2，表柔比星诱导心脏功能衰竭达16%至35%。

本研究的目的是确定新辅助化疗方案表阿霉素联合紫杉醇的疗效和毒性反应。以前的Ⅱ期临床研究评价了对于乳腺癌患者应用紫杉醇联合蒽环类为基础的新辅助化疗．Bellino等人［15］研究48例肿瘤直径＞3厘米乳腺癌患者;治疗方案为行4周期化疗，具体用于紫杉醇200 mg/m2d1，表阿霉素90 mg/m2d1每3周为1周期，病理完全缓解率为12%。在本研究中，病理完全缓解率不低于以前的临床试验研究，本研究与Bellino等人研究相比，使用剂量偏低，表阿霉素60 mg/m2和紫杉醇175 mg/m2。在本研究中大多数的患者在预定的时间内完成了所有的4个周期的治疗;每个病人接受表柔比星总剂量为240 mg/m2，其他研究中每个病人接受表柔比星总剂量为360 mg/m2。同样，紫杉醇的剂量与先前的研究相比也较低。表阿霉素联合紫杉醇方案相对于阿霉素联合紫杉醇方案显示出良好的心脏耐受性。然而，在这项研究中的表阿霉素心脏毒性较低，存在两种可能第一，病人选择性高，第二，本研究中表阿霉素和紫杉醇的剂量低。

此外，根据Gianni．等人的研究数据显示，表阿霉素和紫杉醇类联用诱导了表柔比星的醛糖酸化反应;这将导致增加泌尿系统清除，降低了体内表柔比星的浓度水平，从而减少表柔比星的心脏毒性代谢物［13］。相反，阿霉素和紫杉醇联合应用时，阿霉素呈非线性清除。提高了阿霉素及其代谢物阿霉素醇的浓度;后者能够造成重大心肌损伤。一个在乳腺癌新辅助协同试验的荟萃分析纳入12项随机试验新辅助化疗患者13125例，结果表明患者达到病理完全缓解有更好的长期疗效［16］。在我们的研究中，2例患者在治疗过程中发生肿瘤进展，相比于欧洲癌症研究和治疗组织10902试验中1.4%和NSABP B－18试验3%要高［17］。对乳腺癌联合应用阿霉素和紫杉醇时，心脏毒性是一种常见的致命并发症，当表阿霉素替代阿霉素后心脏毒性已经不再是一个严重的并发症。

综上所述，新辅助化疗表阿霉素联合紫杉醇应用于局部晚期乳腺癌近期疗效好，毒性反应小特别是心脏毒性，安全性高，耐受性好，值得进一步临床推广应用。

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Observation on the therapeutic effect of neoadjuvant chemotherapy with paclitaxel and epirubicin for locally advanced breast cancer

WANG Quan－feng YAN Wen－bing PAN Jing LIU Wen－jian
(1．Taishan Medical Uuniversity，Taian 271000，China;2．Affiliated Hospital of Taishan Medical Uuniversity，Taian 271000，China)

Objective:Neoadjuvant chemotherapy(NC)is yet to be established as the definitive treatment regimen for locally advanced breast cancer(LABC).The aim of this study was to determine the efficacy and toxicity of NC with epirubicin and paclitaxel．Methods:31 patients with LABC were enrolled in study．All patients were scheduled to receive four cycles of 60 mg/m2 epirubicin and 175 mg/m2paclitaxel every 3 weeks，preoperatively，unless they developed profound side effects or disease progression．Results:In all，119 cycles of chemotherapy were administered preoperatively;29 of the 31 patients underwent all four cycles of designated treatment．Complete disappearance of invasive foci of the primary tumor，and negative axillary lymph nodes were confirmed in four patients，post operation．Partial remission(PR)21 cases，Stable disease(SD)4 cases and Progression disease(PD)2 cases．The most common gradeⅠ/Ⅱtoxicities were alopecia．Neutropenia was the most common grade 3/4 toxicity．However，none of the toxicities resulted in cessation of the treatment．Conclusion:The encouraging pathologic response observed in the patients treated with epirubicin plus paclitaxel NC in this study suggests that epirubicin could be a substitute for doxorubicin，which is the most cardiotoxic agent.

breast cancer，neoadjuvant therapy;epirubicin;paclitaxel

R737．9

:A

:7115-1004(2015)06-0621-04

10.3969/j.issn.1004-7115.2015.06.007

2015－3－12)

王全峰(1979—)，男，山东聊城人，硕士，主要研究方向:肿瘤综合治疗。

刘文健，男，山东泰安人，硕士研究生导师。