普罗布考联合缬沙坦治疗高血压早期肾损害的研究*

管红斌 何凯平 汪斌 刘涛 黄华 桓文穆(广东药学院附属第一医院，广东广州510080)

普罗布考联合缬沙坦治疗高血压早期肾损害的研究*

管红斌 何凯平 汪斌 刘涛 黄华 桓文穆
(广东药学院附属第一医院，广东广州510080)

目的观察普罗布考联合缬沙坦治疗高血压早期肾损害的临床疗效。方法56例高血压早期肾损害患者随机分为对照组和治疗组，两组均予接受缬沙坦80 mg口服，每日1次，如治疗2周仍不能达到目标血压(130/80 mmHg，1 mm Hg=0.133 kPa)，则增加缬沙坦用量至160 mg，每日1次;治疗组在原有治疗基础上加服普罗布考，每次500 mg，每日2次，均连续治疗12周。治疗前后，分别测定尿微量白蛋白(MAU)、尿β2－微球蛋白(β2－MG)、血胱抑素(CysC)、血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、总胆固醇(CHOL)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)。结果两组治疗后MAU、β2－MG、CysC较治疗前显著下降(P＜0.05)，与对照组比较，治疗组MAU、β2－MG、CysC下降更显著(P＜0.05)，MDA显著下降，SOD显著升高(P＜0.05)，治疗组CHOL、LDL较治疗前显著下降(P＜0.05)，两组治疗前后TG、HDL差异均无显著性(P值均＞0.05)。结论缬沙坦有效降低高血压早期肾损害患者MAU、β2－MG、CysC水平;普罗布考联合缬沙坦可降低氧化应激水平，更显著降低高血压早期肾损害患者MAU、β2－MG、CysC水平，能更好地保护肾脏。

普罗布考;缬沙坦;高血压病;早期肾损害;

高血压肾损害是高血压损害的主要靶器官之一，是慢性肾脏病以及终末期肾病的常见病因。因此早期发现和有效治疗高血压肾损害显得尤为重要。临床研究证实单用血管紧张素Ⅱ受体的拮抗剂(ARB)可有效延缓高血压早期肾损害进展，普罗布考早期作为降脂药，近年发现其具有很强的抗氧化应激作用［1］，可有效延缓糖尿病肾病进展［2］。推测对高血压肾损害患者进行抗氧化应激治疗可以改善高血压肾损害患者的肾脏功能。普罗布考与ARB联合应用能否更有效延缓高血压早期肾损害进展，目前国内尚未报告。本研究通过观察普罗布考联用缬沙坦对高血压早期肾损害患者MAU、β2－MG、CysC、SOD及MDA的影响，探讨其对高血压早期肾损害的保护作用。

1 临床资料

1.1 一般资料

选择我院2014年1月至2014年12月专科门诊的原发性高血压早期肾损害患者56例，入选标准:①高血压诊断标准符合《中国高血压防治指南(2010)》的标准，分级均为1～2级;②高血压早期肾损害诊断符合如下条件:连续3天尿蛋白常规检测阴性，MAU＞30 mg/L，β2－MG＞2.7 mg/L，血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)基本正常;③入组前1个月内未使用过血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和ARB药物及调脂药物。排除标准:①继发性高血压;②原发性肾小球疾病和其他继发性肾脏疾病;③高血压合并严重的心、脑、肝等并发症及感染;④心电图Q－T间期延长、严重室性心律失常;⑤妊娠及哺乳期妇女。随机分为治疗组28例和对照组28例。两组患者一般资料比较，差异无显著性(P＞0.05)，具有可比性。见表1。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法采用单盲随机分为对照组和治疗组。对照组给予缬沙坦(代文，诺华制药生产)，80 mg口服，每天1次。目标血压为130/80 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。如治疗2周仍不能达目标血压，则增加缬沙坦用量至160 mg，每天1次。治疗组在对照组治疗基础上加服普罗布考(之乐，齐鲁制药有限公司生产)，每次500 mg，每天2次，均连续治疗12周。两组患者分别于治疗前后检测MAU、β2－MG、CysC、SOD、MDA、CHOL、TG、HDL、LDL及心电图。

1.2.2 方法及试剂盒MAU检测采用免疫透射比浊法，试剂购自北京中生公司;β2－MG测定采用放射免疫法;SOD、MDA采用南京建成生物工程研究所提供试剂盒测定，批内CV＜5%，批间CV＜14%;采用日本日立7180全自动生化分析仪测定CysC、CHOL、TG、HDL－C、LDL－C、转氨酶、肌酶。

表1 治疗前两组临床和生化指标比较(n=28)

1.3 统计学处理

采用SPSS 13.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，均数间比较采用方差分析，治疗前后自身对照用配对t检验，组间比较用单向方差分析(ANOVA)，P＜0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 两组治疗前后血脂变化

对照组治疗前后TG、CHOL、HDL、LDL均无明显变化。治疗后治疗组CHOL、LDL均低于治疗前(P＜0.05)，治疗后治疗组LDL与同期对照组比较显著下降(P＜0.05)，差异有显著性，治疗前后TG、HDL差异均无显著性(P值均＞0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血脂指标比较(±s，mmol/L)

表2 两组治疗前后血脂指标比较(±s，mmol/L)

注:与治疗前比较，a:P＜0.05;b:与对照组治疗后比较，P＜0.05。

组别例数治疗CHOLTGHDLLDL治疗组28前4.85±0.631.31±0.361.23±0.222.53±0.41后4.52±0.61a1.23±0.321.25±0.232.02±0.30ab对照组28前4.68±0.651.34±0.561.25±0.322.56±0.41后4.67±0.631.33±0.531.23±0.262.48±0.42

2.2 两组治疗前后早期肾损害指标比较

治疗前两组MAU、β2－MG、CysC比较，差异无显著性(P＞0.05)。治疗后对照组MAU、β2－MG、CysC均低于治疗前(P＜0.05)，治疗后治疗组MAU、β2－MG、CysC与治疗前及同期对照组比较显著下降(P＜0.05)，差异有显著性。见表3。2.3两组治疗前后氧化应激指标比较

表3 两组治疗前后早期肾损害指标±s，mg/L)

表3 两组治疗前后早期肾损害指标±s，mg/L)

a与治疗前比较，P＜0.05;b与对照组治疗后比较，P＜0.05

组别例数治疗MAU(mg/L)β2－MG(mg/L)CysC(mg/L)治疗组28前86.75±2.866.86±0.481.11±0.04后25.92±2.53ab2.43±0.18ab0.53±0.02ab对照组28前90.53±3.256.90±0.541.12±0.03后50.56±3.51a3.93±0.36a0.76±0.02a

疗程观察结束后，治疗组较治疗前及对照组治疗后SOD水平升高、MDA水平降低，且差异具有显著性(P＜0.05)，见表4。

表4 两组治疗前后SOD和MDA变化的比较(s)

表4 两组治疗前后SOD和MDA变化的比较(s)

a与治疗前比较，P＜0.05;b与对照组治疗后比较，P＜0.05

组别例数治疗SOD(U/mL)MDA(nmol/mL)治疗组28前77.69±6.266.62±0.69 75.26±6.476.95±0.58后82.67±8.19ab6.01±0.74ab对照组28前76.82±6.396.87±0.64后

2.4 不良反应

治疗组有2例患者出现轻度恶心，两组患者均未出现明显的不良反应，未发现明显的转氨酶、肌酶升高、Q－T间期延长。

3 讨论

高血压病早期即可引起肾脏损害，肾血管硬化是高血压肾损害的典型组织学表现，高血压肾损害的发生发展与高血压导致的肾脏血流动力学改变、肾素－血管紧张素－醛固酮系统激活、氧化应激激活、血管内皮细胞功能障碍多种因素有关。高血压早期肾损害多无明显临床表现，尿检仅发现MAU、 β2－MG升高。

缬沙坦是一类高选择性1型血管紧张素Ⅱ受体的拮抗剂(ARB)，顾珏等［3］的研究证实缬沙坦在有效降血压的同时，可显著降低MAU及血、尿β2－MG。本研究也证实单用缬沙坦能显著降低高血压早期肾损害患者的MAU、β2－MG、CysC水平(P＜0.05)。缬沙坦的肾脏保护及降低蛋白尿作用机制主要是抑制了血管紧张素Ⅱ作用，降低全身血压，扩张肾小球出球小动脉，降低肾小球内“三高”(高压、高灌注及高滤过)，改善肾内血流动力学，改善肾小球滤过膜选择通透性，抑制足细胞凋亡、保护肾小球滤过屏障，减少细胞因子产生，减轻肾小球内细胞外基质的增生，延缓肾小球硬化进展。

近年来的研究发现氧化应激可以促进肾损害的发生及发展，微量白蛋白尿的严重程度与氧化应激标志物之间具有显著的相关性，脂质的氧化应激是评估肾功能损害程度的独立指标［4］，因此抗氧化应激成为肾脏病治疗的新靶点。MDA是脂质过氧化物的最终产物，其含量反映体内脂质过氧化程度和机体清除自由基的能力［5］，SOD是机体的主要抗氧化酶，其功能是移除细胞中的超氧阴离子，SOD的高低水平反应机体抗氧化的能力［6］。因此，机体MDA含量及SOD活性可反映机体脂质过氧化的水平以及机体清除自由基的能力。

普罗布考(之乐)又名丙丁酚，最早作为降脂药物应用于临床，本研究中也发现与治疗前及对照组相比较，给予普罗布考治疗后，治疗组LDL有明显下降，差异有显著性。近期的研究发现普罗布考还是抗氧化剂的代表药物之一，普罗布考具有成对的双叔丁基苯酚结构，脂溶性好，酚羟基很容易被氧化而发生断链，捕捉氧离子并与之结合后形成稳定的酚氧基，有效降低血浆氧自由基浓度，从而产生较强的抗氧化作用［6］。研究证实普罗布考能有效地抑制脂质过氧化从而保护肾脏微血管内皮细胞的功能，进而减少尿蛋白。荣惠等［7］的研究发现普罗布考可以下调血清MDA水平并改善SOD活性而改善高血压患者氧化应激状态。梁凌等［8］的研究发现降压治疗联合抗氧化治疗较单纯降压治疗更能改善血管内皮功能，逆转原发性高血压患者的早期肾损害。Endo K等［9］的研究发现普罗布考通过改善氧化应缴状态而抑制糖尿病肾病的进展和肾功能不全事件的发生。本研究中两组患者观察疗程结束后，两组患者的MAU、β2－MG、CysC均有下降，但加用普罗布考组，MAU、β2－MG、CysC下降更明显，且反应氧化应激的指标MDA水平明显降低，SOD水平明显升高，差异具有显著性，提示普罗布考对高血压肾损害患者有较强的抗氧化的作用，普罗布考联用缬沙坦对减少尿蛋白、改善肾功能方面较单用缬沙坦作用显著。

综上所述，普罗布考联用缬沙坦在延缓高血压早期肾损害进展方面能够起到协同作用。考虑因本研究样本量较小，随访时间较短，故普罗布考对高血压肾损害患者抗氧化、降尿蛋白作用及安全性方面还需进一步的深入研究。

［1］Zhou SX，Zhou Y，Zhang YL，et al.Antioxidant probucolattenuates myocardial oxidative stress and collagen expressions in post－myocardialinfarction rats［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2009，54(13): 154－162.

［2］ENDO K，MIYASHITA Y，SASAKI H，et al.Probucol delaysprogession of diabetic nephropathy［J］.Diabetes Res Clin Pract，2006，71(2):156－163.

［3］顾珏，周志，张凌云.缬沙坦对70岁以上高血压患者合并蛋白尿疗效观察［J］.实用老年医学，2011，25(5):415－416.

［4］Shao N，Kuang HY，Wang N，et al.Relationship between Oxidant/ Antioxidant Markers and Severity of Microalbuminuria in the Early Stage of Nephropathy in Type 2 Diabetic Patients［J］.J Diabetes Res，2013，2013:232404.

［5］Grawel S，Wardas M，Niedworok E，et al.Malondialdehyde(MDA) as a lipid peroxidation marker［J］.Wiad Lek，2004，57(9－10): 453－455.

［6］DoggreII SA.Immunomodulation with DiNAC－a new ap－proach to the treatment of atherosclerosis［J］.ExpertOpin Investig Drugs，2002，11(5):717－720.

［7］荣惠，谭茗月.普罗布考对原发性高血压患者血清MDA含量和SOD活性的影响［J］.中南大学学报(医学版)，2012，37 (5):458－462.

［8］梁凌，覃永生，谈志强.抗氧化治疗对原发性高血压患者肾功能的影响［J］.中国心血管杂志，2006，11(4):297－299.

［9］Endo K，Saiki A，Yamaguchi T，et al.Probucol suppresses initiation of chronic hemodialysis therapy and renal dysfunction－related death in diabetic nephropathy patients:sakura study［J］.J Atheroscker Thromb，2013，20(5):494－502.

Study of Probucol combined with Valsartan on early renal damage caused by hypertension

GUAN Hong－bin HE Kai－ping WANG－Bin LIU－Tao HUANG－Hua HUAN Wen－mu
(Guangdong the First Affiliated Hospital of Guangdong Colleg of Pharmacy，Guangzhou 510080，China)

Objective:It is to observe the clinical curative effect of Probucol combined with Valsartan on early renal damage caused by hypertension.Methods:56 patients were randomly divided into treatment group and control group and all were given Valsartan 80mg taken orally once a day.Increased 160 mg of Valsartan dosage each day if it can＇t reach the target blood pressure(130/80 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa).Treatment group were given Probucol 500 mg a time and twice a day for 12 weeks based on those given.The uric albumin(MAU)，urine β2－microglo－culin(β2－MG)，serum cystatinC(CysC)，malondialdehyde(MDA)，superoxide dismutase(SOD)，cholesterol(CHOL)，triglyceride(TG)，high－density lipoprotein(HDL)and low－density lipoprotein(LDL)were determined before and after treatment.Results:After therapy，the levels of MAU，β2－MG and CysC of treatment were significantly lower than that of the control and before treatment，the differences were significant(P＜0.05)，the level of MDA of treatment were lower than that of the control and before treatment，the level of SOD of treatment were higher than that of the control and before treatment，the difference was statistically significant(P＜0.05)，the levels of CHOL and LDL of treatment were significantly lower than that of before treatment，the differences were significant(P＜0.05)，there were no signifi－cant differences in serum TG and HDL between the 2 groups before and after treatment(P＞0.05).Conclusion:Valsartan alone can decrease the leves of MAU、β2－MGand CysC on early renal damage caused by hypertension，the combination application of Valsartan and probucol can improve oxidative stress on early renal damage caused by hypertension，resulting in reduced serum MDA levels，improved SOD activity and more decreased MAU，β2－MG and CysC levels，the combination of Valsartan and probucol has more renal－protection effect.

probucol;valsartan;hypertension;early renal damage

R692

A

1004-7115(2015)08-0867-04

10.3969/j.issn.1004-7115.2015.8.008

2015－5－19)

管红斌(1967—)，广东广州人，主任医师，主要从事临床肾脏疾病工作。

汪斌，E－mail:Wangbin5678@21cn.com。