甲巯咪唑单室三层(夹芯)渗透泵制剂的制备

宋 岐，赵明明，金 洋，杨悦婧，金向群，路海滨

(吉林大学药学院，吉林 长春 130021)

渗透泵制剂与普通制剂相比，药物作用时间明显延长，可减少患者服药次数，从而提高患者的顺应性[1-2]。目前，国内外甲状腺功能亢进症的主要治疗措施是口服硫脲类抗甲状腺药，临床常用的硫脲类药物主要包括咪唑类的甲巯咪唑和硫氧嘧啶类的丙硫氧嘧啶，但市售甲巯咪唑普通片有服用次数多、服用量大、给患者带来不便的缺点[3-4]。因此，研制甲巯咪唑渗透泵片对于广大甲亢患者以及疾病治疗方面具有重要意义和广阔应用前景。本试验中研究了甲巯咪唑渗透泵片的制备，避免常规的片芯打孔和外层包衣的技术程序，简化了制备工艺，降低了生产成本。现报道如下。

1 仪器与材料

UV-5500型紫外可见分光光度计(上海元析仪器有限公司);RCZ-8A型智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂);AB204-N型电子分析天平(梅特勒-托利多仪器有限公司);ZP-33型旋转式压片机(上海天合制药机械有限公司)。甲巯咪唑(原料学，湖北兴银河药业有限公司);羟丙基甲基纤维素(HPMC)K100 m，HPMC K15 m，乙基纤维素(EC，上海卡乐康药用辅料公司);硬脂酸镁(浙江温州市化学用料厂)。

2 方法与结果

2.1 单室三层渗透泵控释片的制备

药物层片芯:将过100目筛的药物与辅料按处方量混合均匀，加入95% 乙醇溶液制软材，用24目筛制粒，于50℃下干燥4 h，用20目筛整粒，然后加入适量硬脂酸镁混合均匀，按片量填充于直径5.5 mm浅凹冲模内压片，即得。

辅料包裹层:将过100目筛的HPMC与EC按处方量混合均匀，加入95% 乙醇溶液制软材，24目筛制粒，50℃下干燥4 h，20目筛整粒，加入适量硬脂酸镁混合均匀，备用。

渗透泵片:将一定量的辅料填入压片机冲中，再将合适的药物层片芯投入里面，将相同定量的辅料填到片芯的上层，用8 mm的浅凹冲压片，调整好适当的压力，即得。

2.2 释放度测定方法的建立

测定波长选择:精密称取甲巯咪唑对照品适量，加入pH=6.8磷酸盐缓冲液溶液得质量浓度5 μg/mL的溶液，在紫外分光光度计上扫描，结果在252 nm波长处有最大吸收，故选择252 nm作为测定波长。辅料干扰试验，按照处方量称取各辅料溶于释放介质中，于波长200～400 nm处扫描，结果表明于252 nm波长处，辅料对主药测定无干扰。

标准曲线绘制:精密称量甲巯咪唑10 mg，置100 mL容量瓶中，释放介质(pH=6.8磷酸盐缓冲液)溶解定容后，分别精密量取 0.1，0.25，0.5，1，5，10 mL 置 10 mL 容量瓶中，加入相应释放介质至刻度，摇匀，按拟订色谱条件中测定，以吸光度(A)和质量浓度(C)进行线性回归，得标准曲线方程 A=0.011 4 C+0.005 5(r=0.999 9)，甲巯咪唑质量浓度在5～50 μg/mL范围内与吸光度线性关系良好。

释放度试验:取本品，按2010年版《中国药典(二部)》附录ⅩD第一法，释放介质1 000 mL，温度(37±0.5)℃，转速100 r/min，分别在2，4，8 h取样10 mL，同时补充等体积同温释放介质，过0.45 μm微孔滤膜过滤后留取续滤液5 mL，用释放介质稀释至10 mL。于252 nm波长处测定，以标准曲线计算质量浓度，进一步求算释放百分率[5]。

2.3 处方优化

参考相关文献和大量的预试验结果，HPMC K100 m，EC K15 m，EC的用量对药物的释放影响较大，决定对这3个因素进行考察。片芯的总质量固定为70 mg，其中主药甲巯咪唑含10 mg。在大量的预试验的基础上，采用 L9(34)正交试验，进行处方优化。因素水平见表1。

采用相似因子法对释放曲线进行评价[6]，以考察不同因素对释药行为的影响。考虑到初始的药物释放率为0，控制在8 h累积释放达到85%以上是理想的，由此确定理想的释放药物曲线方程为 F=10.625 t/100。F为累积释放率，t为释放药物时间。以各处方制得的渗透泵片的释药曲线与该理想曲线的相似程度 f2为评价指标评价处方的优劣。

表1 L9(34)正交试验因素水平表(mg)

f2=50 ×log｛[1+(1/n)∑(Rt－ Tt)2]-0.5×100｝

Rt和 Tt分别代表理想和受试曲线在 t时间的释放度，n为测试点数。当 f2值在50～100时，表明两条释放曲线在各个测试点的平均差值不超过10%，认为两条曲线相似。f2值越接近100，两条曲线的相似程度越高。

表2 L9(34)正交试验结果

由表2可知，理论最佳处方为A2B2C3，即药物片芯层组成为甲巯咪唑10 mg，HPMC K15m 60 mg，辅料包裹上下层组成为HPMC K100 m 30 mg，EC 10 mg。

2.4 搅拌速率和释药介质对释药的影响

通过释放试验考察了不同搅拌转速和释药介质对渗透泵片释药的影响。转速为120，100，75 r/min的释放曲线几乎重合，说明搅拌转速对释药影响不大。可见，体内肠胃的蠕动情况将对夹芯渗透泵片释药的影响不大。在8 h溶出试验中，试验考察了pH=4.5，6.8和7.2，释放曲线几乎重合，说明酸碱度对本药物释放影响不大。

3 讨论

正常的渗透泵制剂都要打1个释放药物的孔径，需要激光打孔机器，在片芯上打1个针孔。当孔径大于一定限度时，释药速率会受环境影响而改变;孔径小于低限时，渗透泵片内部的静压较好。国外生产的激光打孔机价格较贵，相对制约国内渗透泵制剂的生产。本试验制备的夹芯渗透泵片，却能巧妙地避开这个打孔难题。通过调试上下层及片芯的处方构成，来控制着整个释药过程。当夹芯渗透泵片投入释放介质中后，与释放介质表面吸水膨胀，内外层形成一个稳定的渗透压，正是这个渗透压控制着主药的释放，从而达到控释释药的目的[7-9]。

正常渗透泵片包衣时包衣膜的厚度也是影响药物释放的重要原因，太厚可能会将释药孔覆盖住，使药物难以正常释放;太薄可能达不到期望的控释效果[10-11]。

甲巯咪唑常释制剂(规格为每片5 mg)开始剂量一般为1日30 mg，可按病情轻重调节为15～40 mg，1日最大量60 mg，分次口服。甲巯咪唑的缓释片(规格为每片10 mg)的常用量一般可降到1日20 mg，可按病情轻重调节为10～30 mg，1日最大量40 mg，病情控制后逐渐减量。甲巯咪唑缓释制剂不但可降低服药量，减少服药次数，维持稳定治疗，还可减少由药物浓度过高带来的不良反应。

[1]甘 勇，潘卫三，张汝华.难溶性药物渗透泵型控释制剂的研究进展[J].世界科学技术中药现代化，2002，4(2):53-57.

[2]陈志鹏.口服渗透泵制剂的研究进展[J].国外医学:药学分册，2005，32(2):87-91.

[3]魏小藏.甲巯咪唑水凝胶贴剂的研究[D].武汉:华中科技大学，2007.

[4]雷 宇.甲巯咪唑水凝胶贴剂的工艺优化及影响因素考察[D].武汉:华中科技大学，2007.

[5]国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[M].北京:中国医药科技出版社，2010:附录204-附录206.

[6]刘龙孝，车彬杰，徐 清，等.阿替洛尔单层芯渗透泵片的制备[J].药学学报，2006，41(5):457-460.

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