利妥昔单抗联合CHOP方案对弥漫大B细胞淋巴瘤患者长期生存率的影响

汪淑英

(四川省宣汉县人民医院，四川 达州 636150)

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种常见类型，占国内总NHL发病率的40% ～50%[1]。DLBCL是一组具有高异质性的侵袭性疾病。1976年，Mekeley首先采用CHOP方案治疗NHL，该方案一直是DLBCL治疗的一线标准方案[2]。近年来，利妥昔单抗(rituximab)治疗DLBCL取得了巨大的进步，患者的生存率也有了进一步的提高[3]。本研究中比较了采用传统CHOP方案和利妥昔单抗联合CHOP(R－CHOP)方案治疗DLBCL患者的临床疗效和长期生存情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2009年3月至2013年3月医院收治的DLBCL患者84例。纳入标准:初治DLBCL患者;年龄≥16岁。排除标准:中枢神经系统被侵犯;严重的心功能异常或心脏疾病病史;其他活动性肿瘤;严重的肝肾功能异常;药物过敏史;孕妇及哺乳期妇女;精神障碍及智力发育不全。按随机数字表法分为对照组和观察组，各42例。对照组中，男24例，女18例;年龄39～65岁，平均(53.33±10.31)岁。观察组中，男 21 例，女 21 例;年龄 43～68岁，平均(55.34±9.58)岁。所有患者均签署知情同意书，试验内容上报医学伦理委员会并获批准。两组患者基线资料呈正态分布，经统计未见显著性差异，具有可比性(P＞0.05)，见表1。

表1 两组患者基线资料比较[例(%)，n=42]

1.2 方法

对照组患者采用传统CHOP方案治疗，即长春新碱(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20043326，规格为每支1 mg)1.4 mg/m2，总量不超过 2 mg/m2，第 1 天;环磷酰胺(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32020857，规格为每支0.2 g)750 mg/m2，第1天;阿霉素(深圳万乐药业有限公司，国药准字H10930105，规格为每支10 mg)50 mg/m2，第 1天;泼尼松(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207，规格为每片5 mg)100 mg/m2，第1～5天。21 d为1个周期。观察组患者在对照组前1 d加用利妥昔单抗(Roche Diagnostics GmbH，进口药品注册证字S20120004，规格为 500 mg ∶50 mL)375 mg/m2，缓慢静脉滴注。两组患者均治疗6个疗程。化学治疗(简称化疗)期间定期检查血常规及肝肾功能，可针对实际情况采取对症治疗。若下周期时间已到，但血常规未恢复或出现发热等感染征象时，可推迟化疗时间。

1.3 观察指标

近期疗效:按照世界卫生组织(WHO)的疗效标准评定，完全缓解(CR)，可见肿瘤灶完全消失超过1个月;部分缓解(PR)，病灶的最大直径及其最大垂直直径的乘积减少50%以上，其他病灶无增大，持续超过1个月;疾病稳定(SD)，病灶两径乘积缩小不足50%或增大不超过25%，持续超过1个月;疾病进展(PD)，病灶两径乘积增大25%以上，或出现新病灶。总有效=CR+PR。远期疗效:以治疗开始到疾病进展的时间作为无进展生存(PFS)时间，以治疗开始至死亡的时间作为总体生存(OS)时间。观察患者治疗过程中药物相关不良事件发生率以评价其安全性。

1.4 统计学处理

2 结果

近期疗效和远期疗效结果见表2和表3，生存曲线图见图1。两组患者中位随访时间为28个月，总随访率100%。化疗期间，两组主要的不良反应为血液学相关毒副反应，表现为粒细胞血小板和血红蛋白降低。对照组和观察组Ⅲ～Ⅳ度粒细胞减少发生率分别为 26.28%和 27.43%，Ⅲ～Ⅳ度贫血的发生率分别为16.03%和 14.41%，组间比较未见明显差异(P ＞0.05)。

表2 两组患者近期疗效比较[例(%)，n=42]

表3 两组患者远期疗效比较[例(%)，n=42]

3 讨论

图1 两组患者生存曲线图

DLBCL侵袭性很高[4]。患者的预后评价国际上通常采用IPI评分进行临床风险评价及判断预后，但相同IPI评分的患者预后和疗效可能有很大差距，说明具有相同IPI评分的DLBCL患者存在的潜在高危因素可能被忽视[5]。近年来，对DLBCL分子免疫水平的研究不断深入，尤其是2009年美国内布拉斯加大学医学中心(NUMC)淋巴瘤研究组提出DLBCL新分类模型，将DLBCL分为生发中心B细胞(GCB)和非生发中心B细胞(Non－GCB)两型[6]。CHOP方案作为DLBCL的一线方案已应用超过25年，但疗效有限，尤其对中高危以上DLBCL的疗效欠佳，不同亚型患者接受CHOP治疗的疗效生存率都存在显著差异。CHOP方案对GCB的疗效较好，而对Non－GCB型无确切的疗效[7]，提示DLBCL不同亚型可能有着不同的分子特征，Non－GCB可能更具侵袭性，易结外侵犯[8]。

利妥昔单抗是近年来研发的针对CD20淋巴细胞的单克隆抗体，能特异结合并溶解CD20+B细胞，从而阻止自身抗体产生，首先被用于B细胞淋巴瘤治疗。其与B淋巴细胞上CD20抗原结合，通过补体依赖性细胞毒性(CDC)和抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)导致B淋巴细胞溶解并抑制增殖，诱导其凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性[9]。2007年美国国立综合癌症网络(NCCN)治疗指南己把R－CHOP方案列为DLBCL的一线治疗方案[10]。相比较传统单用CHOP方案，R－CHOP方案对于提高患者CR及改善OS方面疗效显著。

与传统方案相比，R－CHOP方案能显著提高患者CR和PR，与对照组比较，患者总有效率提高(78.57%比90.47%)，表明R－CHOP方案改善患者近期疗效的作用显著。两组患者1年PFS及OS率间无明显差异，但观察组患者3年PFS及OS率均显著高于对照组(P＜0.05)，提示加用利妥昔单抗后对改善患者长期生存作用较明确。治疗过程中，R－CHOP总体安全性良好。临床使用利妥昔单抗，尤其是初次用药时仍需警惕，国内外有报道，患者使用利妥昔单抗时出现过敏反应，故在实际使用过程中应加强对患者的观察，准备必要的抗过敏药物和抢救器材。

综上所述，R－CHOP方案治疗DLBCL过程安全、有效，较传统方案能显著改善患者长期生存率。但本研究的样本量相对偏少，资料的偏倚难以避免，同时药物联用的作用机制和长期作用仍有很多值得探讨，需要进一步研究。

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