2型糖尿病患者阿司匹林抵抗与中医证型的研究

沈 乐，陈建东，孙伟新，陈晓虎，俞 鹏

阿司匹林是临床上最常使用的抗血小板药物，大量的循证医学证据表明心、脑及外周血管病患者使用阿司匹林可降低血栓栓塞事件约23%［1］。但不尽如人意的是，并非所有的患者使用了阿司匹林都出现等效的临床疗效和大致相同的抗血小板聚集效果。因此有学者提出了阿司匹林抵抗的概念。目前，阿司匹林抵抗的概念分为两种情况，一种是指服用治疗剂量阿司匹林的患者仍然发生心脑血管事件，另一种是指实验室检查发现阿司匹林不能有效抑制血小板的功能，包括不能抑制血栓素的生物合成和血小板聚集［2］。2型糖尿病（T2DM）是指从胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对不足到胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗的一类糖尿病［3］。目前认为2型糖尿病是阿司匹林抵抗的独立危险因素，虽然具体机制尚不明确，但是不能排除与2型糖尿病状态下代谢紊乱状态相关［4］。祖国医学将2型糖尿病归于消渴范畴，根据病程发展大致可分为湿热内蕴、气阴两虚、肾阳不足、瘀血阻络等证［5］。本研究对2型糖尿病患者基本信息、症状、体征、舌象、脉象等进行统计、分析，以期发现2型糖尿病状态下阿司匹林抵抗患者的证型分布规律，探讨中医证候与2型糖尿病状态下阿司匹林抵抗患者的内在联系，为辨证施治提供依据。

1 资料与方法

1.1 病例来源 选取2014年3月—2015年3月于江苏省中医院住院治疗，诊断为2 型糖尿病，且长期（一般大于2周，至少大于7d）服用阿司匹林患者181例，入选年龄40岁～85岁（67.4岁±12.9岁）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照2011年美国糖尿病学会（ADA）推荐的诊断标准，下列4条中满足一条即可诊断、糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%；空腹血糖≥7.0 mmol／L；口服糖耐量试验2h 血糖≥11.1 mmol／L；随机血糖≥11.1mmol／L。

1.2.2 中医证候诊断标准 参照2002年卫生部颁布的《中药新药临床研究指导原则》分为以下5个证型：阴虚热盛证、湿热困脾证、气阴两虚证、阴阳两虚血瘀水停证、血瘀脉络证。

1.2.3 临床阿司匹林抵抗诊断标准 根据阿司匹林抵抗的临床概念，即服用阿司匹林作为二级预防后仍出现了心脑血管事件。

1.3 研究方法 对符合纳入标准的2型糖尿病患者详细告知研究目的、内容、意义，取得同意后签署知情同意表，记录患者的基本信息，症状、体征、舌象、脉象，参照中医诊断标准进行辨证分型。

1.4 观察项目 患者一般情况，如姓名、性别、年龄等；血常规，随机血糖，肾功能。水杨酸血药浓度，血栓素B2（TXB2），血 浆6－酮－前 列 腺 素F1α（6－keto－PGF1α）测定。入院是否发生临床阿司匹林抵抗。

1.5 统计学处理 采用SPSS17.0 处理。所有计量资料经单样本K－S检验法检测是否满足正态分布，符合者用均数±标准差表示，两组之间比较用t检验，多组之间采用单因素相关分析（one－way ANOVA），方差不齐的采用近似F检验，α＝0.05 为检验水准，。计数资料用率或百分比表示，以χ2检验进行检验。以P＜0.05为统计学意义。

2 结 果

2.1 2型糖尿病临床阿司匹林抵抗分布情况 对入选患者进行筛选：年龄分为＜55 岁，56岁～70岁，＞70岁3组；根据糖化血红蛋白水平，分为HbA 1c≤7.0%控制合格与HbA1c＞7.0%控制不佳。发生临床阿司匹林抵抗（T2DM－AR）的患者与未发生临床阿司匹林抵抗（T2DM－NAR）的患者在年龄、性别总体构成无统计学意义（P＞0.05）。但在血糖控制合格的患者与控制不佳的患者存在明显差异（P＜0.05）。详见表1。

2.2 水杨酸血药浓度测定 2型糖尿病患者中发生临床阿司匹林抵抗较未发生者，水杨酸血药浓度明显升高（P＜0.05），这一点在考虑性别、血糖控制情况等差异后仍有统计学意义（P＜0.05）。在年龄差异中小于55岁的患者两者之间水杨酸血药浓度未见统计学意义（P＞0.05）。在大于55岁以上人群中两者之间水杨酸血药浓度存在统计学意义（P＜0.05）。对其分类做秩和检验详见表2。

表1 T2DM 临床阿司匹林抵抗基本分布 例（%）

表2 T2DM－AR与T2DM－NAR患者水杨酸血药浓度差别μg／mL

表2 T2DM－AR与T2DM－NAR患者水杨酸血药浓度差别μg／mL

项目n 抵抗血药浓度n不抵抗血药浓度P年龄 小于55岁10 5.867±7.257 17 1.426±2.090 0.077 55岁～70岁 22 13.824±19.602 54 2.396±8.716 0.017大于70岁 31 8.971±11.917 47 2.724±5.444 0.005性别 男 37 12.489±16.950 64 2.751±8.429 0.020女 26 6.877±10.006 54 1.956±4.313 0.060血糖控制 控制合格 22 9.692±10.722 67 3.217±8.814 0.000控制不佳 41 10.431±16.511 51 1.297±2.218 0.012合计63 10.173±14.661 118 2.387±6.844 0.000

2.3 2型糖尿病患者临床阿司匹林抵抗与中医证型之间关系 根据2002年卫生部颁布的《中药新药临床研究指导原则》分为阴虚热盛证、阴阳两虚血瘀内停证、湿热困脾证、气阴两虚证、血瘀脉络证5 个证型。根据入选患者不同的中医证型及是否存在临床阿司匹林抵抗，进行卡方检验，检验结果为χ2＝1 1.8 1 0，P＝0.019，不同中医证型之间临床阿司匹林抵抗的发生具有统计学意义。详见表3。

表3 2型糖尿病临床阿司匹林抵抗与中医证型的资料分布

不同中医证型2型糖尿病患者阿司匹林抵抗的发生率从大到小为：血瘀脉络证（55.9%）＞阴阳两虚血瘀内停证（40.5%）＞整体平均发生率（34.8%）＞气阴两虚证（32.1%）＞阴虚热盛证（21.7%）。

2.4 中医证型与血浆TXB2／6－keto－PGF1α比值的关系 TXB2／6－keto－PGF1α 的 比 值 是 反 映 阿 司 匹 林 抗血小板药效的指标，并与临床阿司匹林抵抗的发生相关。不同中医证型临床阿司匹林抵抗发生具有差异性。那么针对不同中医证型的2型糖尿病患者抗血小板药效是否存在差异。详见表4。

表4 不同中医证型TXB2／6－keto－PGF1α比值

不同中医证型之间的均数±标准差，满足方差齐 性，故进一步进行单因素方差分析。详见表5。

表5 中医证型对TXB2／6－keto－PGF1α比值的单因素方差分析结果

根据单因素方差分析结果提示，血瘀脉络证与其他4个中医证型间均具有统计学意义（P＜0.05），2型糖尿病患者血瘀脉络证患者TXB2／6－keto－PGF1α比值高于其他中医证型。

3 讨 论

3.1 阿司匹林抵抗的危险因素研究 自提出阿司匹林抵抗的概念以来，大量文献总结了其可能的危险因素，包括糖尿病、高血脂、高血压、依从性及基因多态性等。但这些危险因素相对空泛，且未对长期的糖尿病药物、调脂药物、降压药物的影响进行分析。目前研究发现糖尿病是阿司匹林抵抗的独立危险因素，冠心病伴糖尿病患者的阿司匹林抵抗发生率可高达60%［6］。

3.2 糖尿病状态下阿司匹林抵抗的可能机制 糖尿病患者血糖控制不佳可能和阿司匹林抵抗相关。长期的高血糖状态可以使体内很多蛋白糖基化，包括血小板环氧酶（COX－1），而阿司匹林可能对糖基化COX－1的抑制作用很弱，从而导致其抗血小板疗效降低［7］。糖尿病患者本身处于慢性炎症状态，炎症因子如白介素－6素（IL－6），肿瘤坏死因子（TNF－α）和血管性血友病因子（vWF）等的水平均升高［8］。国内外的研究发现，急性冠脉综合征（ACS）患者的C反应蛋白和血小板活性均增高［9］。虽是如此，慢性炎症状态对阿司匹林的影响，以及其增加阿司匹林抵抗的发生率直接机制尚不清楚。水杨酸蓄积可能是糖尿病状态下导致阿司匹林抵抗的主要原因，并提出了可能的病理生理机制。

3.3 中医证型研究对2型糖尿病患者临床阿司匹林抵抗结论与探索 在中医证型研究中发现临床阿司匹林抵抗中发生率为血瘀脉络证（55.9%）＞阴阳两虚，血瘀内停证（40.5%）＞整体平均发生率（34.8%）＞气阴两虚证（32.1%）＞阴虚热盛证（21.7%）。其中血瘀脉络证较其他中医证型明显升高（P＞0.05）。血瘀是临床阿司匹林抵抗发生的重要病机。提示在2型糖尿病患者出现血瘀证时，应当警惕阿司匹林抵抗现象存在。且血瘀脉络证患者阿司匹林的药效较其他证型相比较差，应当注意改善患者血瘀证体质，并应强化抗血小板治疗。当出现血瘀脉络证时，应当高度警惕心脑血管事件发生，当患者存在随意自行停药时，提醒患者规律服药，当出现心脑血管事件时，尽早采取治疗，以防出现不良后果。必要时可以进行血小板聚集试验检测，调整抗血小板药物治疗方案。

［1］ Antithrombotic Trialists’Collaboration.Collaborative meta－ana lysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death，myocardial infarction，and sroke in high risk patients［J］.BMJ，2002，324：71－86.

［2］ 张浩文，柴营营，陈寒昱，等.阿司匹林抵抗机制研究进展［J］.中国药科大学学报，2014，4：496－503.

［3］ 王吉耀.内科学（下册）［M］.第2 版.北京：人民卫生出版社，2012：1028.

［4］ Linden MD.Toward a guided approach to platelet activation in diabetes［J］.J Thrombosis Thrombolysis，2013，35（2）：175－177.

［5］ 周仲瑛.中医内科学［M］.北京：中国中医药出版社，2007：407－415.

［6］ MacDonald TM，Wei L.Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin［J］.Lancet，2003，361（9357）：573－574.

［7］ Loll PJ，Picot D，Garavito RM.The structural basis of aspirin activity inferred from the crystal structure of inactivated prostaglandin H2synthase［J］.Nat Struct Biol，1995，2（8）：637－643.

［8］ 林杰.慢性炎症反应与2型糖尿病发生发展关系的研究［D］.武汉：华中科技大学，2008：23－26.

［9］ Ueda S，Ikeda U，Yamamoto K，et al.C－reactive protein as a predictor of cardiac rupture after acute myocardial infarction［J］.Am Heart J，1996，131（5）：857－860.