耐多药结核病患者治疗2个月末痰培养情况及影响因素分析

周扬 许卫国 丁晓艳 竺丽梅 虞浩 陈诚 邵燕 陆伟



·论著·

耐多药结核病患者治疗2个月末痰培养情况及影响因素分析

周扬 许卫国 丁晓艳 竺丽梅 虞浩 陈诚 邵燕 陆伟

目的 了解MDR-TB患者痰菌转阴情况，评价影响痰菌转阴的相关因素。方法 在徐州市、南通市和镇江市，对痰涂片阳性的肺结核患者的痰液进行培养及结核分枝杆菌菌种鉴定，培养阳性的结核分枝杆菌采用比例法药敏试验判断患者是否耐药。2009年1月1日至2012年6月30日纳入治疗的MDR-TB患者，采用标准化疗方案或个体化化疗方案进行治疗，治疗期间随访监测并实施DOTS 管理。对痰菌检查结果、治疗转归、痰菌转阴影响因素进行分析。完成全疗程的376例MDR-TB患者中男278例，女98例，平均年龄(49.33±15.36)岁。使用SPSS 13.0软件进行单因素χ2检验和多因素logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。 结果 治疗2、4、6个月末时，痰培养阴性率分别为58.78%(221/376)、61.97%(233/376)和61.17%(230/376)，差异无统计学意义(χ2=0.807，P>0.05)。在治疗2、4、6个月末时，痰培养阴性患者的治疗成功率分别为69.68%(154/221)、71.24%(166/233)和73.48%(169/230)，高于培养阳性或未检查的患者(χ2=60.804、82.619、101.047，P值均<0.01)。治疗第2个月末痰培养阳性患者的治疗成功率(31.33%，26/83)也高于治疗第6个月痰培养阳性患者的治疗成功率(16.36%，9/55)(χ2=3.912，P<0.05)。多因素logistic回归分析显示，既往抗结核治疗史(P<0.01，OR=0.205；95%CI：0.070～0.598)、是否对二线药耐药(P<0.05，OR=2.609；95%CI：1.097～6.206)、是否对Km耐药(P<0.05，OR=10.008；95%CI：1.101～90.974)等因素与MDR-TB患者治疗2个月末痰培养转阴呈负相关。结论 约60%的MDR-TB患者可以在治疗2个月末时痰培养转阴，既往抗结核治疗史、是否对二线药耐药、是否对Km耐药等因素与MDR-TB患者治疗2个月末痰培养转阴有关。

结核，肺/药物疗法； 抗药性，多种，细菌； 治疗结果； 回顾性研究

我国是世界上22个结核病高负担国家之一，2007年全国结核病耐药性基线调查报告显示，我国肺结核的耐多药率为8.3%，由于人口基数大，我国的耐多药结核病(MDR-TB，同时耐异烟肼和利福平2种抗结核药物的结核分枝杆菌引起的结核病)患者数占到了全球的1/4～1/3，达到12万例[1]，居全球第2位，仅次于印度，被WHO列为需“特别引起警示的国家和地区”[2]。MDR-TB患者的治疗疗程长、费用高、治疗效果差，给结核病的防治工作带来了严峻挑战。痰菌转阴被认为是失去传染性的一个可靠指标[3]，通常也是判断治疗效果的重要指标。为了解MDR-TB患者痰菌转阴情况，评价影响痰菌转阴的相关因素，本研究对MDR-TB患者的治疗情况进行回顾性队列分析。

对象和方法

一、研究对象

研究现场为徐州市、南通市和镇江市，3个地区较早在江苏省开展MDR-TB的治疗和管理工作，分别处于江苏省的北部、中部和南部，分析3个地区的MDR-TB患者治疗2个月末痰菌转阴情况，对反映江苏省MDR-TB控制工作具有一定的参考意义。2009年1月1日至2012年6月30日，对痰涂片阳性的肺结核患者的痰标本进行培养及结核分枝杆菌菌种鉴定，培养阳性的结核分枝杆菌菌株采用比例法药敏试验判断患者耐药情况。376例MDR-TB患者纳入治疗并完成疗程，其中男278例，女98例，年龄14.20～87.82岁，平均年龄(49.33±15.36)岁。

二、研究方法

确诊患者签署知情同意书，采用标准化治疗方案[2][6/12 Z Km(Am,Cm) Lfx(Mfx) Cs(PAS,E) Pto/18Z Lfx(Mfx) Cs(PAS,E) Pto]，或调整后的个体化方案(在标准化治疗方案的基础上，根据药敏试验结果、既往抗结核治疗史、药物使用后不良反应发生情况等进行调整)进行治疗。全疗程24～30个月，分为强化期和巩固期，强化期至少6个月，使用药物：乙胺丁醇(E，1200 mg/d，口服，1次/d)、吡嗪酰胺(Z，1750 mg/d，口服，3次/d)、卡那霉素(Km，1000 mg/d，肌内注射，1次/d)、卷曲霉素(Cm，1000 mg/d，肌内注射，1次/d)、左氧氟沙星(Lfx，750 mg/d，口服，1次/d)、丙硫异烟胺(Pto，750 mg/d，口服，3次/d)、对氨基水杨酸(PAS，8 g/d，口服，1次/d)、莫西沙星(Mfx，400 mg/d，口服，1次/d)、环丝氨酸(Cs，750 mg/d，口服，1次/d)。剂量为51～75 kg患者的标准剂量，服用剂量会根据患者体质量进行调整。采取住院和门诊相结合的治疗方式，推荐先住院治疗，住院时间一般为2个月，可根据病情进行适当调整。本研究中有91.76%(345/376)的患者接受了4～8周的住院治疗，其中74.78%(258/345)的患者住院时间小于2个月。治疗过程中，前6个月每月1次，后18个月每2个月1次，对患者进行痰培养、肝功能、血尿常规、胸片等项目检查，治疗全程实施DOTS管理。

人口学数据，包括性别、年龄、居住地等，临床数据，包括登记分类、细菌学结果、药敏结果、既往结核病治疗史、治疗转归等，均由中国疾病预防控制中心《结核病管理信息系统》获得。治疗和管理单位每个月报送患者治疗、管理情况，每个季度对登记资料进行现场审核。

三、相关定义

(一)患者治疗转归

以实验室痰涂片和结核分枝杆菌培养检查作为MDR-TB患者治疗转归判定的主要手段。

1.治愈：患者完成疗程，在疗程的后12个月，至少最后5次痰结核分枝杆菌培养(每次间隔至少30 d)连续阴性者；或者出现1次痰结核分枝杆菌培养阳性，其后痰结核分枝杆菌培养(其间隔至少30 d)最少连续3次阴性，且不伴有临床症状加重。

2.完成治疗：患者完成了疗程，但缺乏细菌学检查结果，不符合治愈的标准。

3.死亡：在治疗过程中患者由于各种原因导致的死亡。

4.失败：在疗程的后12个月，最后5次痰培养中有2次或2次以上阳性；或最后的3次培养中有任何1次是阳性即为失败(包括治疗后临床及影像学表现判断为疗效不佳，或因为不良反应而临床决定提前中止治疗)。

5.丢失：患者未经医生允许治疗中断连续2个月或以上。

6.其他：上述5类(治愈、完成治疗、死亡、失败、丢失)之外患者的转归，包括迁出等。

(二)治疗成功率

一定期间内治愈或完成治疗的MDR-TB患者数占纳入治疗的MDR-TB患者总数的百分率。

四、统计学分析

通过Excel表建立数据库，分类变量用“率”描述，使用SPSS 13.0软件进行单因素χ2检验和多因素logistic回归分析。多因素logistic回归模型拟和治疗2个月末痰培养是否转阴与可能的影响因素之间的数量关系，采用逐步法选择有统计学意义的影响因素并评价其效果，变量保留和剔除的标准分别是α=0.05和α=0.1。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、治疗前药敏试验检查结果情况

研究期间共有376例MDR-TB患者纳入治疗并完成疗程，其中82例耐HR；116例耐3种药(24例耐HRE，89例耐HRS，3例耐HR+Ofx)；151耐4种药(139例耐HRES，5例耐HRE+Ofx，2例HRS+Ofx，4例HRS+Km，1例耐HR+Ofx+Km)；17例耐5种药(15例耐HRES+Ofx，1例耐HRE+Ofx+Km，1例耐HRS+Ofx+Km)；10例耐6种药(HRES+Ofx+Km)。

二、不同治疗月份痰菌阴性与治疗转归的关系

在治疗2、4、6个月末时，痰培养阴性率分别为58.78%(221/376)、61.97%(233/376)和61.17%(230/376)，但差异无统计学意义(χ2=0.807，P>0.05)。治疗2、4、6个月末时，痰培养阴性的患者，最终的治疗成功率均远高于培养阳性或未检查的患者(χ2=60.804、82.619、101.047，P值均<0.01)。治疗2个月末痰培养阳性患者的治疗成功率也高于第6个月痰培养阳性患者的治疗成功率(χ2=3.912，P<0.05)，见表1。患者在24个月疗程结束时，最终的治疗成功率为52.93%(199/376)。

三、治疗2个月末痰培养转阴单因素分析

治疗2个月末，痰培养阴性患者的治疗成功率与4个月末、6个月末相近。因此，可以将2个月末痰菌转阴情况作为判断治疗结果的一个敏感指标。单因素分析显示籍贯、既往抗结核治疗史、登记分类、治疗前耐药情况、是否对二线药物耐药、是否对Ofx耐药、是否对Km耐药、是否对Sm耐药与MDR-TB患者治疗2个月末痰培养转阴有关(表2)。

表1 不同治疗转归在376例MDR-TB患者治疗后不同时间痰培养的结果比较

注a：“其他”为转出患者，治疗结果未能获得。b：χ2值、P值分别是治疗第2、4、6个月末时，痰培养阴性、阳性和未检查患者治疗成功率间的比较所得，结果显示治疗2、4、6个月末时，痰培养阴性患者疗程结束时的治疗成功率均远高于培养阳性或未检查的患者

表2 不同变量在376例MDR-TB患者治疗2个月末痰培养情况的单因素分析结果

注 其他：新患者、复发、初治失败、复治失败之外的患者

四、治疗2个月末痰培养转阴多因素分析

以治疗2个月末痰培养阴性为因变量，以表3中的12个变量为协变量，进行logistic多因素回归分析，各变量的赋值见表3。分析结果显示既往抗结核治疗史、是否对二线药物耐药、是否对Km耐药等因素与MDR-TB患者治疗2个月末痰培养转阴有关(表4)。

表3 logistic多因素分析变量赋值表

讨 论

近年来，全球MDR-TB的发病率已达到创记录水平，我国MDR-TB的流行情况亦十分严重。WHO于2011年的全球结核病控制报告显示，目前全球已有5000万例受耐药结核分枝杆菌感染患者，其中2/3处于发生耐多药的危险之中，2010年全球MDR-TB的发病例数约为29万例[4]。到2012年，WHO估计2012年新发MDR-TB患者达到45万例，且58%和27%的患者发生在亚洲和非洲，并有17万例MDR-TB患者死亡[5]。

2013年WHO公布全球MDR-TB的治疗成功率约在50%左右[6]。秘鲁Suárez 等[7]报道298例MDR-TB患者的治疗转归情况为：48%治愈，12%死亡，28%治疗失败，11%退出治疗。Chiang等[8]的研究表明，中国台北299例MDR-TB患者的治疗转归为：52.1%成功，10.4%失败，9.4%死亡，29.1%退出，这些研究与北京、上海等国内相关机构的研究结果相似[9-10]，也与本研究患者最终的治疗成功率52.93%(199/376)接近。

本研究发现治疗早期获得痰菌转阴的患者，可以获得较好的治疗转归，治疗2个月末痰菌培养阳性的患者治疗成功率要远低于痰菌阴性的患者(P<0.001)。治疗2个月末时痰菌转阴是预测普通肺结核治疗转归的一个有力指标[11]。同样的，MDR-TB患者在治疗早期获得痰菌转阴的，也能得到较好的治疗转归结果，反之，如果MDR-TB患者在治疗早期不能获得痰菌转阴，也将不能获得好的治疗转归[12]。香港的一项研究显示，MDR-TB患者在治疗2个月末时痰检转阴者获得了100%的治愈[13]。另一方面，治疗2个月末时痰检不能转阴，也会获得较差的治疗转归[14]。

痰菌早期获得转阴一方面增加了患者治疗的信心；另一方面对控制MDR-TB流行有重要意义，可以降低患者家庭成员、医务人员和公众感染的风险。本研究多因素logistic分析显示，既往使用过一线和(或)二线抗结核药物治疗，治疗初始对二线抗结核药物或卡那霉素耐药与2个月末痰检转阴呈负相关。

初始对氟喹诺酮类、氨基糖苷类药物耐药的患者会延缓MDR-TB患者的痰菌转阴时间[15-16]。氟喹诺酮类、氨基糖苷类联合应用于MDR-TB的治疗已得到国内外医学界的一致认可，是组成MDR-TB化疗方案的必要药物。由于左氧氟沙星和卡那霉素在我国作为常规广谱抗生素应用多年，且过度使用，导致耐药率逐渐增高，卡那霉素的耐药率在6.5%～15.5%[17-18]，左氧氟沙星的耐药率超过了17%[10]。提醒要合理使用左氧氟沙星和卡那霉素，特别是在非耐药结核病治疗时，应该进行严格限制。

本研究中，接近60%的患者在治疗2个月末时痰培养转阴，高于国外的一些相关研究[19-20]。分析原因，一方面是患者在确诊MDR-TB后能尽快开展治疗，本研究有72.87%(274/376)的患者在确诊后2个月内开始规则的治疗，另一方面采取住院与门诊相结合的治疗原则，91.76%(345/376)的患者接受了4～8周的住院治疗，出院后也执行严格的DOTS管理，使大部分患者能获得规范的抗结核治疗。

表4 MDR-TB患者治疗第2个月末痰培养情况的多因素logistic回归分析结果

本研究提示，在MDR-TB治疗过程中，针对影响2个月末痰培养转阴的影响因素，临床治疗人员可以早期鉴别并采取有力的个体化措施，对可能发生较差治疗转归结果的患者提前干预，尽早促进痰菌转阴。

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[5] World Health Organization. WHO global tuberculosis report 2013. Geneva: World Health Organization, 2013.

[6] World Health Organization. Multidrug-resistant TB (MDR-TB): 2013[M/OL].Geneva: World Health Organization, 2013[2014-10-10].http://www.who.int/tb/challenges/mdr/MDR_TB_FactSheet.

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(本文编辑：王然 薛爱华)

Risk factors associated with sputum culture status after two months’ treatment of multidrug-resistant tuberculosis

ZHOU Yang, XU Wei-guo, DING Xiao-yan, ZHU Li-mei, YU Hao, CHEN Cheng, SHAO Yan, LU Wei.

Department of Chronic Infectious Diseases, Jiangsu Provincial Center for Disease Prevention and Control, Nanjing 210009，China

Corresponding author: LU Wei, Email：jsjkmck@163.com

Objective To explore the situation of sputum culture conversion, and to evaluate the risk factors of sputum culture conversion for patients with multidrug-resistant TB. Methods In Xuzhou, Nantong and Zhenjiang, tuberculosis culture and strains identification were carried out on the sputum smear-positive patients, and then drug susceptibility test(DST) was carried out with proportion method. Standardized treatment regimen and individualized regimen were given to MDR-TB patients registered from 1 January 2009 to 30 June 2012. Surveillane and DOTS were implemented to each patient during the treatment. Bacteriologic, treatment outcome and risk factors of sputum culture conversion were evaluated. Three hundred and seventy-six MDR-TB patients had been analyzed, including 278 male, and 98 female. The average age was (49.33±15.36) years old. Data was analyzed using SPSS 13.0, Chi-squared test and logistic regression were used for univariate and multivariate statistics.Pvalue less than 0.05 was considered statistically significant. Results 58.78% (221/376), 61.97% (233/376) and 61.17% (230/376) patients got culture conversion at 2, 4 and 6 months’ treatment, which had no significant differences between them (χ2=0.807,P>0.05). The treatment success rates of patients got culture conversion at 2, 4 and 6 months were 69.68% (154/221), 71.24% (166/233) and 73.48% (169/230) respectively, which were all higher than patients with culture positive results or without culture results (χ2=60.804，82.619，101.047,P<0.01). The treatment success rate of patients with positive culture at 2 months’ treatment was 31.33% (26/83), and was higher than that at 6 months’ (16.36%, 9/55)(χ2=3.912,P<0.05). In a multivariate analysis, previous TB treatment (P<0.01,OR=0.205; 95%CI: 0.070-0.598), resistance to second line drugs (P<0.05,OR=2.609; 95%CI: 1.097-6.206) and resistance to kanamycin (P<0.05,OR=10.008; 95%CI: 1.101-90.974) had statistically significant negative association with culture conversion at 2 months. Conclusion About 60% MDR-TB patients get culture conversion at 2 months’ treatment. Previous TB treatment, resistance to second line drugs and resistance to kanamycin are associated with culture conversion at 2 months.

Tuberculosis, pulmonary/drug therapy; Drug resistance, multiple, bacterial; Treatment outcome; Retrospective study

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.01.014

“十二五”国家科技重大专项(2013ZX10004905)；江苏省疾病预防控制中心科教兴业工程(JKRC2011022)

210009 南京，江苏省疾病预防控制中心

陆伟，Email：jsjkmck@163.com

2014-11-05)