基于中医传承辅助平台治疗特发性肺纤维化组方规律分析❋

滑 振，庞立健，赵仲雪，刘 创，郑炜东，臧凝子，袁 佺，杨 丽，吕晓东△

(1.辽宁中医药大学，沈阳 110847;2.辽宁中医药大学附属医院，沈阳 110032)

基于中医传承辅助平台治疗特发性肺纤维化组方规律分析❋

滑 振1，庞立健2，赵仲雪1，刘 创2，郑炜东1，臧凝子1，袁 佺1，杨 丽2，吕晓东1△

(1.辽宁中医药大学，沈阳 110847;2.辽宁中医药大学附属医院，沈阳 110032)

目的:应用中医传承辅助平台软件，挖掘中文期刊全文数据库(CNKI)中以中药治疗IPF的用药规律。方法:收集CNKI中主治IPF的文献，筛选出符合标准的方剂并建立数据库，运用中医传承辅助平台挖掘其用药规律。结果:分析筛选出的主治IPF的方剂137首，共涉及中药192首，确定方中药物使用的频次，核心组合12个，演化出新处方12个。结论:揭示治疗IPF的处方用药以“补虚”“通络”为主，辅以止咳化痰平喘之法，为临床应用提供依据和指导。

特发性肺纤维化;中医传承辅助平台;组方规律

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种病因不清的慢性、进行性、炎症性、间质性肺疾病，是一种难以逆转的致命性肺疾病［1］。流行病学研究发现，IPF患者的生存期大约为2～5年，5年存活率不足20%［2］。目前对于IPF尚无肯定有效的药物及方法，2011年版《特发性肺纤维化诊治指南》［3］“强”推荐的治疗措施是“长期氧疗”和“肺移植”，前者疗效不满意，后者可行性不强。而中医药对于改善IPF患者的症状、提高生活质量、延缓IPF的进展有积极的作用。

本文应用中医传承辅助平台软件，研究CNKI中以中药方剂治疗IPF的用药规律，为临床应用中医药治疗IPF提供依据和指导。

1 资料与方法

1.1 处方来源

计算机检索中文期刊全文数据库(CNKI):运用CNKI中的高级检索功能，检索词为“IPF”，检索方式为“主题”检索，匹配选择“模糊”，排序方式选择“发表时间”，其余为默认，共检索到“IPF”相关文献2561篇。

1.2 筛选标准

纳入标准:选择辨证治疗IPF的中医和中西医结合相关文献及专家学术思想等文献;阅读全文选取组方符合中医辨证论治理论、药味具体完整、剂量准确详细的中药复方。

排除标准:文献综述、单味中药研究等文献未纳入;同一中药复方的多篇文献只纳入1篇。

依据上述标准，在2561篇文献中筛选出符合条件的方剂共137首。

1.3 中药名称规范

参考《中国药典》《中药学》中的中药名称，将137首方剂中涉及到的中药名称进行统一规范，如重楼、蚤休、七叶一枝花统一成重楼，生晒参、红参、野山参、人参统一为人参等。同时，添加中医传承辅助平台缺少的中药，如五爪龙、槐角、钟乳石等。

1.4 数据库建立及数据核对

将上述整理好的137首方剂数据通过中医传承辅助平台数据管理模块中的“方剂管理”由专人录入平台，建立“IPF”的方剂数据库。为避免录入过程中的纰漏，确保结论的可靠性，在数据录入完成之后由双人审核数据源。

1.5 数据分析

利用中医传承辅助平台“数据分析”模块中“方剂分析”功能，进行药物频次统计、新方分析、组方规律等数据分析。

2 结果

2.1 用药频次分析

表1显示，对数据库中治疗“IPF”的137首方剂共192味中药进行“频次分析”，得出药物从高到低的使用频次排序，其中药频≥10的药物共45味。

表1 IPF方剂中频次10次以上的药物

2.2 基于关联规则的IPF组方规律分析

表2 IPF方剂中常用药对

对筛选出的137首IPF方剂应用关联规则方法进行组方分析，设定支持度为17(≥12.41%，表示至少在17首方剂中出现)，设定置信度为0.6，得到常用药对34对包含14味中药，根据频率整理得出表2。点击“规则分析”得出表三，分析表2中药对的用药规则。

2.3 基于熵方法的用药规律分析

2.3.1 基于改进的互信息法药物间关联度分析 表4显示，根据IPF方剂的数量，结合经验判断和不同参数提取数据的预读，设定相关系度为8，惩罚度为4，进行聚类分析，得出治疗IPF方剂中192味中药两两间的关联度，列出其中关联系数在0.02以上的药对共计63对。

2.3.2 基于复杂系统熵聚类的核心组合分析

表5显示，基于改进的互信息法分析结果，按照相关度和惩罚度的约束，基于复杂系统熵聚类，演化出3～4味中药的核心组合共计51组。

2.4 基于无监督的熵层次聚类新处方分析

表6、7显示，在以上核心组合中进行“提取组合”处理，通过无监督的熵层次聚，得出24个核心组合，进一步聚类形成治疗IPF的新方组合11个。

3 讨论

IPF是临床难以逆转的致命性肺疾病，加之病因不清、诊断复杂导致治疗困难，一直是国内外呼吸专业领域研究的难点和热点之一。中医药治疗IPF具有改善症状、提高生活质量、标本论治等特点，在其治疗中发挥着重要作用。

表3 IPF方剂中药物组合关联度分析(置信度保留六位小数)

表4 基于改进的互信息法的治疗IPF药物间关联度分析

IPF属于中医“肺痿”［5］范畴，以进行性呼吸困难、干咳或咳吐涎沫、喘促气短等为主要临床表现。IPF是慢性复杂性疾病之一，现代研究多结合“络病理论”，认为其主要病机是“肺虚络瘀”，在本病的发展进程中“肺虚”为本，“络瘀”为标［6］，“肺虚”以肺阴虚为本，络虚不荣为枢，而“络瘀”则以痰瘀伏络为本，痰热瘀毒互结为要［7］。因此治疗时当以补虚活血化瘀通络治其本，“补虚”以“补肺肾之气”和“补肺肾之阴”为主，“通络”则以“补气活血”和“滋阴血通络”为主。

运用“中医传承辅助平台”对中文期刊全文数据库中治疗IPF的中医137首处方进行整理及数据分析，得出用药规律。统计结果显示，治疗IPF使用频率高的药物以“补虚药”为多，其中黄芪以77次的使用频率居首位，反映出“肺虚”是IPF的主要病因病机。正如清·李用粹在《证治汇补·胸膈门》中所言:“久咳肺虚……脉数而虚，为肺痿之病。”清·江涵暾《笔花医镜·虚劳》曰:“肺金痿者，其受病不同，及其成劳则一也”，直言其“劳”。从表1还看出，“活血通络”药物的使用次数也较高。叶天士云:“初起气结在经，久则血伤入络”，“久病入络”。IPF作为慢性复杂性疾病之一，可见久病导致络脉闭阻不通是其必然。另外，用药频次较高的药物中，兼夹有“止咳化痰平喘”类药物，体现中医“急则治其标，缓则治其本”的标本辨证施治思想。就具体药物而言，如使用频率最高的黄芪，《神农本草经》云:“主治痈疽，久败疮，排脓止痛……补虚。”《本草汇言》“补肺健脾”。其归脾肺经，具有健脾健肺、升阳举陷、益卫固表、利尿消肿、托毒生肌之效，为补气之代表药。研究发现［8］，黄芪注射液联合糖皮质激素治疗IPF患者，能有效改善患者血气和肺功能，缓解患者症状，提高生活质量和预后。

表5 基于复杂系统熵聚类的治疗IPF的核心组合

表6 用于IPF新方聚类的核心组合

表7 基于熵层次聚类的治疗IPF新方组合

IPF常用药对(表2)中，补虚、活血化瘀和止咳化痰平喘类药物的不同排列组合，如补虚－活血化瘀(丹参－黄芪，丹参－甘草，川芎－黄芪等)、活血化瘀－止咳化痰平喘(丹参－杏仁等)、补虚－止咳化痰平喘(黄芪－桔梗等)，其中以补虚和活血化瘀通络药物组合为主。从IPF方剂中药物组合关联度分析(表3)来看，“补虚”与“活血化瘀通络”药物关联度高，其中“补虚药”本身关联度也较高，如关联度最高的便是“太子参→黄芪”，此可谓“气津双补”之意。如前人所言“大要缓而图之，生胃津，润肺燥……补真气以通肺之小管，散火热以复肺之清肃”。上述结果与IPF“肺虚络瘀”的病机，以“补虚活血化瘀通络治其本”的治则不谋而合。

基于改进的互信息法药物间关联度分析结果可见，黄芩等清热药与补虚药、活血化瘀通络类药物的关联性比较高，提示除前面所述“肺虚”“络瘀”之外，IPF与“肺热干萎”有关。古人对此已有阐述，张仲景在《金匮要略》中云:“热在上焦者，因咳为肺萎。”《临证指南医案·肺痿》中言:“肺痿一症，概属津枯液燥，多由汗下伤正所致……肺热干萎，则清肃之令不行……而肺不但不能自滋其干……其津液留贮胸中，得热煎熬，变为涎沫。”言明IPF与“热”有关，故在治疗IPF时，对于因阴虚燥热、肺热叶焦而致肺痿者不可忘记“清热”如黄芩。复杂系统熵聚类，演化得出3～4味中药的51个核心组合(表五)，不仅体现前面运用关联规则得到组方规律，同时也可发现，补脾胃与补肾药并用常见，提示脾胃肾在肺萎病机中占有重要地位。脾胃为后天之本，气血生化之源，又为肺金之母，培土有助于生肺金;肾为气之根、司摄纳，温肾则可助肺纳气、补上制下。诚如叶天士《临证指南医案·肺萎门》言“及观先生之治肺痿，每用甘缓理虚，或宗仲景甘药理胃，虚则补母之义”。

通过无监督的熵层次聚，得出24个核心组合(表6)，均为补虚、活血化瘀通络、止咳化痰平喘类药物的不同组合，如补虚－活血化瘀通络(麦冬－三七－太子参、全蝎－莪术－巴戟天等)、补虚－止咳化痰平喘(党参－法半夏－巴戟天等)、活血化瘀－止咳化痰平喘(旋覆花－莪术－威灵仙等)。在此基础之上，演化得出治疗IPF的12个新方组合，其中新方组合排列在前三位的是麦冬、三七、太子参、百合;杏仁、甘草、桔梗、炙甘草、干姜;党参、全蝎、巴戟天、法半夏。三方中虽然具体用药有差别，但均是补虚、活血化瘀通络、止咳化痰平喘类药物的组合，诸药合用标本兼顾，针对IPF的“肺虚络瘀”基本病机治疗。但是发现，其中“黄芩、桔梗、姜半夏、栀子”方以“清热化痰平喘”为主，不符合这一规律。但恰恰与基于改进的互信息法药物间关联度分析结果中清热类药物的使用相吻合。

从上述用药频次、常用药对、核心组合及新处方发现等结果的纵向对比来看，都离不开补虚和活血化瘀通络，其在IPF治疗中的地位不言而喻。但在基于熵方法聚类挖掘出的可能为隐性规律的药物组合看，针对病理性质“肺热干萎”和病变部位“脾胃肾”等药物的使用也不容忽视，应根据临床实际并结合IPF不同时期的病机特点加以合理应用。

综上所述，对于IPF的“肺虚络瘀”基本病机，治疗应根据具体病情，以“补虚”“通络”为主，辅以止咳化痰平喘之法。同时，注意“清热”和“从脾胃肾论治”。结合以前相关研究［4，9］，中医传承辅助平台适于处方组方配伍规律、用药频率、药对、核心组合及新处方的挖掘等工作。但是所形成的核心组合和新处方需要实验研究、临床试验的进一步研究验证，但已为IPF的临床应用及研究提供了依据和指导。

［1］King TJ，Pardo A，Selman M.Idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Lancet，2011，378(9807):1949－1961.

［2］Raghu G，Collard HR，Egan JJ，et al.An official ATS/ERS/JRS/ ALAT statement Idiopathic pulmonary fibrosis:evidence based guidelines for diagnosis and managemenL Am J Respir Crit Care Med，2011，183:788－824.

［3］ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmonary Fibrosis:Evidence－based Guidelines for Diagnosis and Management［J］.Am J Respir Crit Care Med，2011，183:788－824

［4］唐仕欢，陈建新，杨洪军，等.基于复杂系统熵聚类方法的中药新药处方发现研究思路［J］.世界科学技术:中医药现代化，2009，11(2):225.

［5］吕晓东，庞立健，周健，等.中医对肺痿及与肺纤维化关系的探讨［J］.辽宁中医杂志，2007，34(3):289－290.

［6］庞立健，臧凝子，王琳琳，等.肺间质纤维化重症病机内涵(肺虚络瘀)初探［J］.中华中医药杂志，2013，28(12):3497－3498.

［7］刘创，庞立健，吕晓东.IPF“肺虚络瘀”病机发微［J］.上海中医药杂志，2014，48(3):22－24.

［8］易高众，张贻，贺兼斌，等.黄芪联合糖皮质激素治疗IPF的临床疗效［J］.临床肺科杂志，2010，15(2):291.

［9］唐仕欢，卢朋，李健，等.《中医方剂大辞典》中治疗哮病方剂组方规律分析［J］.中医实验方剂学杂志，2012，53(14): 1230.

Prescription Rule Analysis on Treating Idiopathic Pulmonary Fibrosis Based on TCM Inheritance Auxiliary Platform

HUA Zhen1，PANG Li－jian2，ZHAO Zhong－xue1，LIU Chuang2，ZHENG Wei－dong1，ZANG Ning－zi1，
YUAN Quan1，YANG Li2，LV Xiao－dong1△(1．Liaoning University of TCM，Liaoning Shenyang 110847，China;2．The Affiliated Hospital of Liaoning University of TCM，Liaoning Shenyang 110032，China)

Objective:Using TCM Inheritance System to analyze the composing principles of prescriptions for Idiopathic Pulmonary Fibrosis collected in the CNKI.Method:Collecting the prescriptions used for Idiopathic Pulmonary Fibrosis in the CNKI and building database，and then analyze the composing principles by using the TCM Inheritance System.Results: Based on the analysis of 137 cases of prescriptions for Idiopathic Pulmonary Fibrosis related to 192 chinese medicinal herbs，the frequency of each herb included was computed，12 core combinations and 12 new prescriptions were mined from the database.Conclusion:The application of data－mining could analyze the prescriptions for Idiopathic Pulmonary Fibrosis collected in the CNKI could analyze the composition principles that is to buxu and tongluo method，supplemented by resolving phlegm relieving cough and asthma and provide a basis and guidance for the clinic.

IPF;TCM Inheritance System;Composing principles

R536.9

:A

:1006－3250(2015)12－1533－05

2015－03－19

国家自然科学基金面上项目(81373579)－基于 TGF－β1/ Smads信号传导通路的益气养阴活血通络法干预IPF机制研究;辽宁省科技厅计划项目(2012225018－202)－中医治疗优势病种关键技术研究和产品开发;“十二五”国家中医药管理局中医药重点学科建设项目－中医络病学科;辽宁省中医临床重点学(专)科服务能力建设项目(2013－LNZYXZK－2)－基于络病理论“内外同治”防治IPF诊疗方案临床疗效研究;国家自然科学基金青年基金项目(81403290)－基于肺络构效和肺热络瘀理论的清络饮协调TH1/TH2细胞因子平衡干预IPF机制研究;沈阳市科技局计划项目(F14－231－1－13)－参龙煎剂基于IL－12调节TH1/TH2细胞因子失衡干预肺纤维化效应机制研究

滑 振(1990－)，男，山东泰安人，医学硕士，从事中医药治疗肺系疾病的基础和临床研究。

△通讯作者:吕晓东(1966－)，女，辽宁沈阳人，教授，博士研究生导师，从事中医药治疗心肺疾病的基础与临床研究，Tel:18004010055，E－mail:deanoftcm@126.com。