祛痰、化瘀和祛痰化瘀方对apoE-/-小鼠全身和主动脉血管局部免疫反应影响的对比研究❋

乔艳雪，马雅銮，韩俊燕，陈 冰，袁晓雯，李 蕊，李玉梅，薛 欣，胡镜清△，张剑平△

(1.北京中医药大学基础医学院，北京 100029;2.中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100700;3.首都医科大学附属北京地坛医院传染病研究所，北京 100015; 4.新发突发传染病研究北京市重点实验室，北京 100015)

祛痰、化瘀和祛痰化瘀方对apoE-/-小鼠全身和主动脉血管局部免疫反应影响的对比研究❋

乔艳雪1，马雅銮2△，韩俊燕3，4，陈 冰2，袁晓雯2，李 蕊3，4，李玉梅2，薛 欣2，胡镜清2△△，张剑平3，4△

(1.北京中医药大学基础医学院，北京 100029;2.中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100700;3.首都医科大学附属北京地坛医院传染病研究所，北京 100015; 4.新发突发传染病研究北京市重点实验室，北京 100015)

目的:观察祛痰方、化瘀方和祛痰化瘀方对高脂饮食导致的apoE－/－小鼠全身和主动脉血管局部免疫反应的影响。方法:12周龄雄性apoE－/－小鼠给予高脂饮食，治疗组同时给予基础方、祛痰方、化瘀方或祛痰化瘀方干预。4周后，检测血脂水平、外周血粒、单核细胞比例及其表面受体TLR4的表达;检测主动脉病理变化和细胞因子表达水平;进一步采用LPS刺激检测血浆细胞因子的水平。结果:4周高脂饮食导致apoE－/－小鼠外周血TC和LDL水平显著增高;粒和单核细胞比例及其TLR4的表达显著升高;LPS刺激后，IL－12、TNF－α和MCP－1水平显著升高;主动脉组织不仅MCP－1、IL－1β和IL－6表达显著升高，IL－10也显著升高，Arg－1显著降低。4周的中药干预并未引起血脂明显改善，但祛痰化瘀方降低外周血粒细胞比例;对于LPS刺激高脂饲喂apoE－/－小鼠，基础方和活血化瘀方降低IL－12表达水平;对于主动脉血管局部，基础方降低主动脉血管IL－1β和IL－6表达，提高Arg－1表达;祛痰方显著抑制MCP－1、IL－1β和IL－6表达，而对抑炎因子无明显作用;活血化瘀方降低MCP－1、IL－1β和IL－6表达，提高IL－10和Arg－1表达;祛痰化瘀方仅抑制IL－1β表达，但提高IL－10、TGF－β和Arg－1表达。结论:高脂饮食引发apoE－/－小鼠全身性炎症反应和血管局部炎症反应。中药祛痰方、化瘀方及祛痰化瘀方通过不同免疫调节机制，以独立于降脂作用的方式调节高脂血症引发的血管局部免疫反应。

祛痰方、化瘀方和祛痰化瘀方;apo E基因敲除小鼠;高脂血症;单核细胞;细胞因子

动脉粥样硬化(atherosclerosis，As)是全球的常见病、多发病，极易导致冠心病、脑卒中等多种疾病，严重危害人类身体健康和生存质量，已成为心血管领域的关注热点。高血脂可引发全身免疫异常，进一步触发和加速As的发生和发展。由高脂血症(hyperlipidemia，HP)向As发展的过程是以炎性细胞因子、单核/巨噬细胞为基础的免疫损伤过程，因此高脂血症及动脉粥样硬化被认为是慢性的炎症性疾病［1］。

高脂血症属于中医痰浊范畴［2］，血栓形成、血管壁受损、脂斑形成以及粥样硬化等病理变化属于血瘀证范畴［3］。由高脂血症发展至As是由痰致瘀最终痰瘀互结的过程。临床研究证实，As发展到后期，痰瘀互结成为其主要的病理特征，也是其主要的证候类型［4－5］。

具有祛痰和活血化瘀功效的祛痰化瘀方，是中国中医科学院中医基础理论研究所胡镜清研究员多年来用以治疗高脂血症/As与心脑疾病等痰瘀互结证的经验方，由基础方、祛痰和活血化瘀三部分组成。针对高脂血症/As痰证、瘀证和痰瘀互结证不同证候类型分别采用祛痰方(基础方+祛痰组分)、化瘀方(基础方+活血化瘀组分)和祛痰化瘀方治疗。因此本文采用 apoE－/－小鼠高脂喂养，以探讨并比较祛痰方、化瘀方和祛痰化瘀方对其全身和主动脉血管局部炎症免疫反应的影响。

1 材料与方法

1.1 药物与试剂

方药组成:基础方(党参、干姜、麻黄等)、祛痰组分(法半夏、陈皮、茯苓等)、活血化瘀组方(桃仁、红花、生地等)。祛痰化瘀方由以上三部分组成，祛痰方(基础方+祛痰组分)和化瘀方(基础方+活血化瘀组分)分别由其中两部分组成。所有药材均购自北京同仁堂药店，按常规方法煎煮取汁、浓缩。抗小鼠CD11b－PercpCy5.5、Gr1－APC和TLR4－PE抗体为美国BD Pharmingen公司产品。CBA小鼠炎症试剂盒购于美国 BD公司，RNA提取试剂盒购于Quagen公司，小鼠实时荧光定量PCR探针GAPDH、 IL－1β、IL－6、IL－10、MCP－1、Arg－1和TGF－β购于Life Technology公司，逆转录试剂盒和实时荧光定量PCR试剂盒购于ABI公司，细菌内毒素(LPS)购于SIGMA公司。FACS Callibur流式细胞仪为美国BD公司产品，BECKMAN CX4全自动生化分析仪为美国贝克曼库尔特公司产品。

1.2 动物分组及处理

所有实验用鼠均购自北京大学实验动物中心(动物许可证号SCXK(京)2011－0012)，并饲养于SPF条件下。实验采用12周龄野生C57BL/6和apoE－/－雄性小鼠，体质量(20±2)g，每组10只。高脂饲料含78.85%基础饲料，0.15%胆固醇，21%脂肪。C57BL/6野生型小鼠采用普食作为对照; apoE－/－小鼠分为 apoE－/－+普食、apoE－/－+高脂、apoE－/－+高脂 +基础方、apoE－/－+高脂 +祛痰方、apoE－/－+高脂+化瘀方和apoE－/－+高脂+祛痰化瘀方干预组。干预组每天给予1/2临床等效剂量，其他小组采用等量纯净水灌胃。

4周后，每组取5只小鼠异戊烷吸入麻醉下，摘眼球采EDTA抗凝血，离心(800 g，10 min)后获取血浆，－80℃保存备用。血细胞用于流式细胞仪检测，剥离胸腹主动脉用于病理检测和实时定量PCR检测。其余小鼠注射LPS(10 mg/kg)，刺激3 h取血，获取血浆用于CBA检测细胞因子。

1.3 血脂水平测定

采用BECKMAN CX4全自动生化分析仪和日本和光公司试剂，常规测定各组甘油三酯(triglyceride，TG)、胆固醇(cholesterol，TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)和高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)水平。

1.4 外周血单核细胞及表面受体TLR4表达检测

血细胞加入获取血浆等量的PBS，裂解红细胞后应用抗小鼠 CD11b－PercpCy5.5、Gr－1－APC和TLR4－PE抗体直接法标记，FACS Callibur流式细胞仪(美国BD公司)检测。

1.5 细胞因子测定

血浆细胞因子用CBA小鼠炎症试剂盒(美国BD公司)测定，严格按试剂盒说明书进行。

1.6 病理染色

剥离胸腹主动脉用4%多聚甲醛固定，经脱水、透明浸蜡、包埋、切片、摊片、HE染色后观察。

1.7 实时定量PCR检测

剥离胸腹主动脉，剪取其主动脉弓少量的胸主动脉约 1 cm，TRIzol法提取总 RNA，逆转录成cDNA，荧光实时定量PCR检测炎症因子(IL－1β、IL－6和MCP－1)和抑炎因子(IL－10、TGF－β和Arg－1)表达水平，使用ABI SDS 7500软件分析结果。

1.8 统计学方法

2 结果

2.1 血脂水平变化

表1显示，普食状态下，apoE－/－小鼠血脂TC和LDL水平显著高于C57BL/6野生型小鼠，HDL水平显著低于野生小鼠(P＜0.01)。4周高脂饮食apoE－/－模型小鼠的TC和LDL水平显著增高(P＜0.01)，分别给予中药基础方、祛痰方、活血化瘀方和祛痰化瘀方干预后，模型小鼠TC、TG、LDL和HDL水平未见明显改变(P＞0.05)。

表1 各组小鼠的血脂水平(±s，mmol/L)

表1 各组小鼠的血脂水平(±s，mmol/L)

注:与野生普食组比较:＊＊P＜0.01;与apoE－/－高脂组比较:▲▲P＜0.01

TC TG LDL HDL C 5 7 BL /6 + 普 食 组44.23±9.63 1.59±0.50 9.37±1.88 1.06±0.13 2.68±0.35 1.09±0.21 0.11±0.04 2.05±0.23 apoE－/－ + 普 食 组 15.06±1.19＊＊▲▲ 1.04±0.16 2.21±0.35＊＊▲▲ 0.94±0.04＊＊apoE－/－ + 高 脂 组 35.41±8.83＊＊ 1.42±0.50 7.49±1.83＊＊ 1.06±0.11＊＊apoE－/－+高脂 +基础方组 34.91±4.31 1.42±0.24 7.18±0.80 1.23±0.12 apoE－/－+高脂 +祛痰方组 40.13±3.44 1.68±0.38 8.43±0.68 1.15±0.18 apoE－/－+高脂 +化瘀方组 41.60±5.91 1.81±0.36 8.71±1.17 1.16±0.25 apoE－/－+高脂+祛痰化瘀方组

2.2 外周血粒细胞和单核细胞比例及其表面受体TLR4表达水平比较

表2显示，饲养4周后apoE－/－小鼠与野生型小鼠比较，外周血单核细胞比例显著增多(P＜0.05)，而粒细胞比例及其表面受体TLR4表达水平无明显影响。4周的高脂饮食不仅进一步显著增加apoE－/小鼠外周血单核细胞比例(P＜0.01)和单核细胞表面TLR4表达(P＜0.05)，且显著增加外周血粒细胞比例(P＜0.05)及其表面TLR4表达(P＜0.05)。基础方、祛痰方和活血化瘀方干预4周后，模型小鼠粒细胞和单核细胞比例及其表面受体TLR4表达水平未见明显改变(P＞0.05)，中药干预4周后，祛痰化瘀方显著降低外周血粒细胞比例(P＜0.05)，并具有降低外周血单核细胞比例及其表面TLR4表达水平的趋势(P＞0.05)。

表2 各组动物外周血粒细胞和单核细胞比例及其TLR4表达水平

2.3 血浆细胞炎症和抑炎细胞因子表达水平比较

表3显示，由于高脂血症及As是一种慢性炎症，引发免疫反应强度较弱，血浆细胞因子水平通常低于常规方法最低检测线。在既往研究中，我们通过对各组小鼠进行体内LPS刺激，放大免疫反应，3 h后取血浆用CBA法检测细胞因子水平［6－7］。在此基础上，本研究对4种中药方剂干预能否纠正这些免疫异常进行探讨。与既往研究结果相似，与野生型小鼠比较，apoE－/－小鼠血浆TNFα表达显著增加(P＜0.01)，而高脂饮食的apoE－/－小鼠除TNFα进一步增高外(P＜0.01)，IL－12和MCP－1水平也显著增加(P＜0.05)。中药干预4周后，基础方和活血化瘀方显著降低外周血IL－12水平;而祛痰方和祛痰化瘀方干预4周后，模型小鼠血浆炎症因子水平未见明显改变(P＞0.05)。

2.4 各组动物主动脉炎症和抑炎细胞因子mRNA表达水平比较

图1表4显示，12周龄apoE－/－小鼠饲养4周后，病理检测可见主动脉粥样硬化斑块。因主动脉血管早期粥样硬化斑块不规则且分布不均匀，难以镜下定量比较。因此，我们取主动脉根部1 cm组织提取mRNA，实时定量PCR检测主动脉血管局部炎症和抑炎因子表达。与既往研究结果一致，与野生普食小鼠比较，apoE－/－小鼠主动脉血管壁炎症因子 IL－1β、IL－6、MCP－1和 抑炎因子 IL－10、TGF－β、Arg－1 mRNA水平未见明显改变(P＞0.05);而接受高脂饮食后，apoE－/－小鼠主动脉血管壁炎症因子IL－1β、IL－6和MCP－1 mRNA水平显著升高(P＜0.01)，抑炎因子IL－10也显著升高(P＜0.05)，Arg－1显著降低(P＜0.05)，提示高脂血症导致显著的血管炎症反应。中药干预4周后，基础方显著降低炎症因子IL－1β、IL－6水平，提高Arg－1表达水平(P＜0.05);祛痰方显著降低炎症因子 IL－1β、IL－6和 MCP－1 mRNA水平(P＜0.01)，但抑炎因子没有明显改变;活血化瘀方显著降低炎症因子IL－1β、IL－6和MCP－1水平(P＜0.05)，增加抑炎因子IL－10和Arg－1表达(P＜0.05);祛痰化瘀方干预4周仅降低炎症因子IL－1β表达(P＜0.05)，但明显提高抑炎因子IL－10、TGF－β、Arg－1 mRNA水平(P＜0.05)。

表3 各组动物血浆细胞因子的表达水平

表4 各组动物主动脉血管炎症和抑炎因子相对mRNA表达水平(±s)

表4 各组动物主动脉血管炎症和抑炎因子相对mRNA表达水平(±s)

注:与野生普食组比较:*P＜0.05;＊＊P＜0.01;与apoE－/－高脂组比较:▲P＜0.05，▲▲P＜0.01

组别 IL－1β IL－6 MCP－1 IL－10 TGF－βArg－1 C 5 7 BL /6 + 普 食 组 1.00±0.51 1.00±0.77 1.00±0.38 1.00±0.60 1.00±0.30 1.00±0.60 apoE－/－ + 普 食 组 1.26±0.80 1.05±0.52 1.33±0.32 0.92±0.40 1.09±0.46 1.04±1.37 apoE－/－ + 高 脂 组 14.95±5.18＊＊ 5.79±2.64＊＊ 11.37±5.51＊＊ 2.39±1.39* 1.17±1.20 0.09±0.02＊＊apoE－/－+高脂 +基础方组 4.33±2.01▲▲ 1.79±0.90▲ 8.57±6.92 3.86±2.46 2.68±2.66 0.38±0.14▲▲apoE－/－+高脂 +祛痰方组 1.37±1.08▲▲ 1.18±0.65▲▲ 2.25±2.58▲▲ 1.35±0.52 0.67±0.77 0.07±0.03 apoE－/－+高脂 +化瘀方组 5.39±1.30▲▲ 1.78±1.03▲ 3.78±3.06▲ 6.98±1.97▲▲ 0.88±0.64 1.70±1.41▲apoE－/－+高脂+祛痰化瘀方组 6.87±4.25▲ 3.44±1.51 9.84±7.65 4.61±2.53▲ 4.33±2.53▲ 0.36±0.22▲

图1 HE染色检测主动脉病理组织变化

3 讨论

高脂血症属于中医学痰浊范畴［2］。血脂和脂蛋白代谢紊乱是痰浊的生化物质基础［2］，氧化导致血脂发生质变，成为致病因子的痰而致瘀。血栓形成、血管壁受损、脂斑形成以及粥样硬化等病理变化属于血瘀证范畴［3］。痰浊致瘀、血脉瘀阻进而瘀血生痰，形成痰瘀互结的病理状态。As发展到后期，痰瘀互结成为其主要病理特征，痰瘀互阻证是其主要的证候类型［4－5］。由高脂血症发展至As是由痰致瘀、最终痰瘀互结的过程。因此，针对高脂血症/ As痰证、瘀证和痰瘀互结证不同阶段、不同证候类型分别采用祛痰、活血化瘀和祛痰加活血化瘀治疗具有一定理论基础。

胡镜清针对高脂血症/As不同证候类型，临床分别采用基础方加祛痰或/和活血化瘀组分治疗，具有良好疗效(临床数据尚未发表)。其中，基础方由补脾肾气虚、解表开郁以及清热解毒6味中药组成，祛痰组分由祛痰和散结的6味中药组成，活血化瘀组分由活血的6味中药组成。我们采用高血脂/As模型动物比较祛痰方、化瘀方和祛痰化瘀方对高血脂及其所致As的治疗作用。

目前认为，高脂血症的前炎症状态与长期的高脂饮食导致慢性持续的营养过剩有关，伴随着炎症扩大至全身系统性炎症［8］。研究表明，高脂血症可引起免疫细胞比例、表型和功能改变［7－10］，而高脂饲喂后可进一步加重全身炎症反应，特别是对于LPS刺激后炎症因子，如IL－12、TNF－α、MCP－1和IL－6水平均显著升高［6－7］，且高脂饲喂后进一步加重血管局部炎性病变［［7，11］。我们发现，在接受高脂后apoE－/－小鼠主动脉血管壁炎症因子MCP－1、IL－1β和IL－6水平显著升高。值得注意的是，在炎症因子增高的同时，apoE－/－小鼠主动脉血管壁抑炎因子IL－10表达增高，Arg－1表达降低，提示高血脂同时激发机体部分代偿性抗炎反应。在上述研究基础上，我们采用高脂饲喂的apoE－/－高脂血症/As模型小鼠，分别给予基础方、祛痰方、活血化瘀方及祛痰化瘀方干预4周，探讨我们发现这4种方剂对于机体全身和主动脉血管局部免疫反应的不同影响。

首先，这4种方剂对于血管局部炎症反应的总体影响要优于对外周血免疫细胞及其全身炎症反应的影响。这主要表现在对于全身炎症反应，中药干预4周后，仅祛痰化瘀方降低外周血单核、粒细胞比例及单核细胞表面TLR4表达水平，对于LPS引发的急性细胞因子释放，仅基础方和活血化瘀方降低IL－12表达水平;而对于高血脂引发的血管局部炎症反应，4种方剂均起作用。导致这种差异的主要原因可能有2种，一是4种方剂的主要免疫调节靶点在血管局部;二是LPS引发的急性炎症反应比较强，超过实验方剂可以抑制的范围。

其次，血管局部炎症数据提示4个方剂的作用机制并不相同。基础方抑制炎症因子表达，但作用较弱，且抑炎因子仅促进Arg－1表达;祛痰方与基础方相比，抑制炎症因子表达的种类增加，但对于抑炎因子表达并无作用;而祛痰化瘀方抑制炎症因子表达作用较弱，但能显著提高抑炎因子的表达;活血化瘀方抑制炎症因子和促进抑炎因子表达，作用较基础方强，但其抑制炎症因子弱于祛痰方，提高抑炎因子作用弱于祛痰化瘀方。因此，由于方剂含中药种类不同，其对治疗高脂血症/As的药效也不同，整体效应机制也不相同。

第三，中药治疗高脂血症/As可通过2种机制影响免疫系统，一是通过降脂纠正血脂过高造成的免疫异常;二是独立于降脂作用，直接作用于免疫系统。文献报道，高脂饮食apoE基因敲除模型小鼠给予降脂通脉方3个月以上血脂才显著降低［12］。在我们实验观察的4周范围内，这4种方剂对于血脂的影响无统计学意义。因此，基础方、祛痰方、活血化瘀方及祛痰化瘀方对于高脂血症/As治疗作用并不依赖于降脂，而是通过免疫调节作用。

综上所述，中药祛痰方、活血化瘀方及祛痰化瘀方通过不同免疫调节机制，以独立于降脂作用的方式，调节高脂血症引发的血管局部免疫反应，为中药干预减轻高脂血症/As的免疫损伤提供参考。

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Comparative Study on the Effects of Eliminating Phlegm Recipe，Removing Blood Stasis Recipe，Removing Phlegm and Blood Stasis Recipe on the Systemic and Local Immune Response in Aortic Blood Vessel of ApoE-/-Mice

QIAO Yan－xue1，MA Ya－luan2△，HAN Jun－yan3，4，CHEN Bin2，YUAN Xiao－wen2，LI Rui3，4，LI Yu－mei2，XUE Xin2，HU Jing－qing2△△，ZHANG Jian－ping3，4△
(1．School of Basic Medical Sciences，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2．Institute of Basic Theory，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing，100700，China; 3．Institute of Infectious Diseases，Beijing Ditan Hospital，Capital Medical University，Beijing 100015，China; 4．Beijing Key Laboratory of Emerging Infectious Diseases，Beijing 100015，China)

Objective:To observe and compare the effect of Qutang－Fang，Huayu－Fang and Qutang－Huayu－Fang on apoE－deficient mice with Western diet(WD)by modulating systemic and aortic immune responses.Methods:In the present study，12 week－old homozygous male apoE－/－mice were fed with a normal chow diet，a high cholesterol WD and WD supplemented with Basic－Fang，Qutang－Fang，Huayu－Fang and Qutang－Huayu－Fang.After 4 weeks，the proportions of granulocyte and monocyte，and their surface receptor TLR4 of peripheral blood were detected by flow cytometry.Serum cytokines stimulated by LPS for 3 hours were detected by cytometric bead array(CBA)mouse inflammation kit.The pathogenesis of aorta was detected by HE staining，and cytokines in aorta were detected by real－time PCR.Results:4－week WD increased the levels of TC and LDL in apoE－/－mice.Hyperlipidemia increased the proportions of granulocyte and monocyte，and expression of their surface receptor TLR4 in apoE－/－mice;and induced serum IL－12，TNF－α and MCP－1 levels after LPS stimulation for 3 hours.In aorta，4－week WD induced atherosclerosis lesions of aorta in apoE－/－mice，increased expressions of cytokines MCP－1，IL－1β，IL－6，IL－10，and decreased Arg－1 expression.After 4 weeks admistration of Basic－Fang，Qutang－Fang，Huayu－Fang or Qutang－Huayu－Fang on ApoE－/－mice with WD，these medicines did not change the serum lipid levels significantly.Qutang－Huayu－Fang decreased the proportions of granulocyte.Basic－Fang and Huayu－Fang lowered serum IL－12 level in respond to LPS challenge.In aorta，basic－Fang decreased expressions of cytokines IL－1β and IL－6，increased Arg－1;Qutang－Fang dramatically lowered the expressions of inflammatory cytokines MCP－1，IL－1β and IL－6，but did not affect the expressions of anti－inflammatory cytokines;Huayu－Fang lowered the expressions of inflammatory cytokines MCP－1，IL－1β and IL－6，and a ugmented anti－inflammatory cytokines IL－10 and Arg－1;Qutang－Huayu－Fang just decreased inflammatory cytokine IL－1β，but significantly increased the expressions of antiinflammatory cytokines IL－10、TGF－β and Arg－1.Conclusion:Hyperlipidemia induced systemic and aortic inflammatory disproportions in apoE–/–mice.Qutang－Fang，Huayu－Fang and Qutang－Huayu－Fang can modulate these inflammatory disproportions by different mechanisms and in a lipids－lower－independent manner.

Qutang－Fang，Huayu－Fang and Qutang－Huayu－Fang;apoE–/–mice;Hyperlipidemia;Monocyte; Cytokine

R285.5

:B

:1006－3250(2015)12－1507－04

2015－02－08

国家重点基础研究发展计划 (973计划)(2014CB542903)－中医证候临床辨证的基础研究;科技部基本科研业务自主选题(YZ－1407)－祛痰、化瘀及祛痰化瘀对apoE－/－动脉粥样硬化小鼠的作用机制的对比研究

△△指导老师

乔艳雪(1990－)，女，河北人，在读硕士，从事中西医结合基础免疫的临床与研究。

△通讯作者:马雅銮(1968－)，女，研究员，医学博士，硕士研究生导师，从事中医药抗炎与免疫的临床与研究，Tel:010－64014411－2505，E－mail:yaluanma@163.com。张剑平(1959－)，女，研究员，硕士研究生导师，从事中西医结合基础免疫研究，Tel:010－84322622，E－mail:zhjp2358@126.com。