多西他赛联合贝伐珠单抗对比多西他赛单药二线治疗NSCLC的疗效和安全性

田宏 金锷

·药物与临床·

多西他赛联合贝伐珠单抗对比多西他赛单药二线治疗NSCLC的疗效和安全性

田宏 金锷

目的 本研究对比多西他赛联合贝伐单抗和多西他赛单药二线治疗非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效和安全性。方.56例接受过含铂为基础的化疗方案失败后的非鳞NSCLC患者, 分为观察组及对照组, 每组28例。其中56例接受多西他赛联合贝伐单抗的治疗为观察组；接受多西他赛单药治疗为对照组, 两组均每3周1次, 直到疾病进展。观察两组临床疗效。结果 观察组的中位无进展生存期(PFS)是6.3个月(95%CI=5.0.8.2), 客观缓解率是54%, 疾病控制率是86%；而对照组的中位PFS是3.5个月(95%CI=2.5.6.2), 客观缓解率是32%, 疾病控制率是61%；毒性未见两组有较大差异。结论 多西他赛联合贝伐单抗对比多西他赛单药二线治疗非鳞NSCLC患者有更大的生存获益。

多西他赛；贝伐珠单抗；非小细胞肺癌

肺癌一直是世界范围内癌症相关死亡的首位因素, 其中非小细胞肺癌占全部肺癌的80%.65%～75%的患者在诊断时已是局部晚期或转移的患者［1］, 失去了手术治疗的最佳时机,化疗成为首要的治疗手段。含铂为基础的两药化疗是NSCLC的标准治疗方案, 尽管这些方案显著提升了患者的中位生存和生活质量［2］, 但患者最终都会发生疾病进展。基于Ⅲ期临床研究数据, NCCN指南推荐多西他赛、厄洛替尼和培美曲赛可以作为二线治疗的选择, 国外的数据显示二线治疗的ORR在7%～11%, OS在6～8个月。然而这些二线治疗的数据远不能满足临床治疗的需求。针对血管内皮生长因子(VEGF)的抗血管靶向药物贝伐珠单抗已经被FDA和EMDA批准联合化疗用于NSCLC的一线治疗, 与多个化疗方案联合都显著优于单用化疗, 然而贝伐单抗在二线的治疗数据却十分有限。本研究回顾性分析了本院近2年来收治的28例贝伐珠单抗联合多西他赛对比28例多西他赛单药二线治疗非鳞NSCLC患者的临床资料, 现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为2012年10月～2014年10月沈阳市第四人民医院肿瘤内科收治的局部晚期、转移性NSCLC患者共56例, 所有患者均经病理学或影像学确诊为非鳞NSCLC, EGFR检测为野生或未知, 均接受过一线含铂化疗后失败。随机分为观察组与对照组, 各28例。观察组和对照组患者的平均年龄分别为63岁和62岁, 两组的男女各占50%, 两组的腺癌比例均为96%, 两组的TNM分期分别是(观察组ⅢB期 VS Ⅳ期是15%V.85%；对照组ⅢB期VS Ⅳ期是11% V.89%)。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 观察组患者均接受至少2个周期贝伐珠单抗联合多西他赛的治疗, 具体剂量为贝伐单抗7.5 mg/kg 静脉滴注, 每3周1次；多西他赛 i.v., 每3周1次。3周为1个周期, 每治疗2个周期后复查CT评价疗效。持续用药至疾病进展或不可耐受的毒性。

1.2.2 对照组患者给予多西他赛 i.v., 每3周1次, 至不可耐受毒性或疾病进展。

1.3 疗效评价标准 根据RECIS.1.0 疗效评价标准分为完全缓解(CR)：全部病灶消失, 至少维持4周；部分缓解(PR)：肿瘤缩小≥30%, 至少维持4周；病情稳定(SD):介于PR和PD之间；疾病进展(PD):病灶增加＞20%, 或出现新病灶。客观缓解率(RR)为CR+PR, 疾病控制率(DCR)为CR+PR+SD。无进展生存时间(PFS)指患者从应用药物治疗到出现疾病进展或死亡的时间；总生存期(OS)是指患者从应用药物治疗到末次随访或死亡的时间。不良反应参照常见不良反应评价标准CTCAE4.0版本, 分为Ⅰ～Ⅴ级, 据此予以相应的对症处理加以纠正。

1.4 统计学方法 所有数据均采用SPSS18.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数± 标准差(±s)表示, 采用t检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者近期客观疗效比较 观察组患者均完成至少2周期贝伐单抗联合多西他赛的治疗, RR和DCR分别为54%和86%, 高于对照组的32%和61%, 差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2 两组患者中位无进展生存期(mPFS)和中位总生存期(mOS)比较 观察组患者mPF.6.3个月高于对照组3.5个月,差异有统计学意义(P＜0.05)。观察组mOS为10.6个月, 高于对照组的8.2个月, 差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表 两组临床疗效比较［n(%), %］

2.3 不良反应 对照组患者的不良反应主要是血液学毒性, ≥Ⅲ级不良反应依次是中性粒细胞减少54%(15/28), 白细胞减少32%(9/28), 贫血21%(6/28)和血小板减少7%(2/28)；观察组患者的血液学毒性与对照组相当, 中性粒细胞减少50%(14/28), 白细胞减少29%(8/28), 贫血21%(6/28)和血小板减少4%(1/28), 观察组出现5例高血压的患者, 占18%, 没有出现与贝伐相关的出血和蛋白尿的病例。

3 讨论

多西他赛是NSCLC二线治疗的标准治疗方案, 既往国外Ⅲ期研究数据报道总客观缓解率(ORR)为6.7%～8.8%, 中位PFS为2～3个月, 中位OS为5.7～7.9个月［3-5］。本研究中贝伐单抗联合多西他赛在二线治疗中显著优于多西他赛单药, 一个最主要的原因就是贝伐单抗的加入。贝伐珠单抗(bevacizumab, avastin, 阿瓦斯汀)是VEGF的重组人源化单克隆IgG1抗体, 它能与VEGF竞争性相结合, 阻止VEGF与其受体相结合, 从而阻断下游信号传导通路, 进而使肿瘤血管退化, 抑制新生血管生长, 并有抗肿瘤血管通透性的作用, 从而提升化疗药物到达肿瘤组织的浓度。多个Ⅲ期临床研究［6-8］证实贝伐单抗与不同化疗方案联合一线治疗非鳞NSCLC, 生存获益均优于单纯化疗。然而贝伐在二线治疗的数据却非常有限。美国注册临床E4599研究［6］对比单纯化疗, 一线采用贝伐单抗联合紫杉/卡铂使NSCLC患者的PFS和OS都显著延长PFS(6.2 V.4.5)个月, OS (12.3 V.10.3)个月, 差异有统计学意义(P＜0.05)。中国注册临床Beyond研究［8］同样一线采用贝伐单抗联合紫杉/卡铂的化疗方案, PFS和OS对比化疗组有更大的延长, PFS(9.2 V.6.5)个月, OS (24.3 V.17.1)个月, 差异有统计学意义(P＜0.05)。

本研究同样采用了紫杉类的多西他赛联合贝伐单抗二线治疗NSCLC患者, 从研究结果中可知联合治疗组无论是PFS, OS还是RR都显著优于单纯化疗, 和贝伐单抗的一线治疗数据相一致。该研究两组不良反应相近, 除了高血压外,没有看到与贝伐单抗相关的不良反应增加, 证明了贝伐单抗在二线治疗中是安全的。该研究的不足之处在于非随机分组,可能会导致组间的不均衡, 因此对该数据的解读要谨慎。本研究为贝伐单抗联合多西他赛二线治疗晚期非鳞NSCLC患者提供了疗效和安全性的数据。

综上所述, 贝伐单抗联合多西他赛二线治疗联合治疗方案二线治疗非鳞NSCLC患者有较好的疗效, 耐受性良好, 需要进一步随机对照的临床研究来证实。

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10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.35.086

2015-08-19］

110031 沈阳市第四人民医院肿瘤内科