阿加曲班在高危出血血液透析患者治疗中的疗效分析

黄汉红

0 引言

血液透析是慢性肾衰竭的主要治疗方式，主要通过半透膜原理达到净化血液、纠正水电解质紊乱、恢复酸碱平衡的目的［1］。血液透析过程中常发生透析管路、透析器凝血，对透析效果造成明显影响，严重者被迫中止透析。因此临床在血液透析中常辅以抗凝药物。然而，对于有高危出血倾向的患者，应用抗凝药物后易引发严重出血等并发症，甚至危及生命［2］。阿加曲班是一种新型凝血酶抑制剂，对心脑血管疾病的抗凝、溶栓治疗有着确切的疗效。为探讨阿加曲班在高危出血血液透析患者治疗中的应用，笔者进行了临床研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2013年7月至2014年7月收治的40例行血液透析治疗的患者。选取标准:①慢性肾功能不全，行维持性血液透析≥3个月。②临床体征稳定。③年龄≥18岁。④合并血尿、牙龈出血、消化道出血等高危出血倾向［3］。排除:①合并严重心、肝等其他器官疾病。②对低分子肝素或阿加曲班药物过敏。③入组前1个月内有血小板聚集抑制剂药物使用史。④严重营养不良。在患者及其家属签署知情同意书后，按照其入院顺序分为阿加曲班组与低分子肝素组，各20例。阿加曲班组男11例，女9例;年龄29～58岁，平均(45.9±8.4)岁;原发疾病:慢性肾小球肾炎8例，糖尿病3例，多囊肾2例，类风湿性关节炎3例，狼疮肾炎1例，其他3例;高危出血原因:内瘘术后5例，肾移植或肾切除术后1例，消化道出血3例，脑出血5例，咯血5例，月经过多1例。低分子肝素组男10例，女10例;年龄31～59岁，平均(44.8±9.1)岁;原发疾病:慢性肾小球肾炎7例，糖尿病4例，多囊肾1例，类风湿性关节炎1例，狼疮肾炎2例，其他5例;高危出血原因:内瘘术后6例，消化道出血4例，脑出血7例，咯血3例。两组患者性别比例、年龄、原发疾病及高危出血原因比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 血液透析 两组患者均继续之前透析治疗方案。使用德国费森尤斯4008B血液透析机，以碳酸氢盐为透析液，每周透析2～3次，每次4 h，透析液流量500 mL/min，血流量180～250 mL/min。

1.2.2 抗凝药物 两组患者按照组别使用相应抗凝药物。阿加曲班组:应用阿加曲班注射液(商品名:达贝，国药准字:H20050918，天津药物研究院药业有限责任公司)透析管路动脉端推注，首次剂量5～10 mg，追加剂量3～5 mg/h，透析结束前20 min停用［4］。低分子肝素组:应用低分子肝素钠注射液(商品名:克赛，进口药品注册标准:Jx20000267)推注，透析开始前30 min一次性静脉注射5 000 IU，透析过程中不再追加。

1.3 观察指标 观察两组患者透析前后凝血指标、治疗情况、生化指标、凝血及出血情况、并发症发生情况。凝血指标:包括凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、凝血时间(TT)、纤维蛋白原(Fb)及血小板计数(PLT)。治疗情况:包括有效治疗时间、生理盐水冲洗量及超滤量。生化指标:包括血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)及钾离子(K+)水平。凝血及出血情况:参照文献标准对滤器、管路凝血情况，深静脉置管处出血情况进行判定［5］。其中滤器、管路凝血分0～Ⅲ共4级，深静脉置管处分0～Ⅱ共3级。0级计0分，Ⅰ级计1分，Ⅱ级计2分，Ⅲ级计3分。比较两组患者透析后4、8 h凝血及出血情况。并发症:观察两组患者透析后穿刺点止血时间，并记录透析后24 h内组织器官出血等并发症发生情况［6］。

1.4 统计学分析 采用SPSS 18.0统计学软件进行分析。计数资料以率表示，并采用χ2检验;计量资料以±s表示，并采用t检验。检验水准设定为α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 凝血指标 透析后阿加曲班组Fb、PLT均显著下降，但下降程度不及低分子肝素组(P＜0.05)，两组患者透析前后PT、APTT、TT均未见明显变化(P＞0.05)。见表1。

表1 两组患者透析前后凝血指标变化

2.2 治疗情况 阿加曲班组有效治疗时间显著高于低分子肝素组，生理盐水冲洗量、超滤量均显著低于低分子肝素组(P＜0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗情况比较

2.3 生化指标 两组患者透析后BUN、Scr、K+均显著降低，阿加曲班组降低更为明显(P＜0.05)。见表3。

表3 两组患者透析前后生化指标变化

2.4 凝血及出血情况 两组患者滤器、管路凝血情况比较差异无统计学意义(P＞0.05)，置管出血评分透析后4～8 h显著上升，低分子肝素组上升更为明显(P＜0.05)。见表4。

表4 两组患者凝血及出血情况比较(分)

2.5 并发症 阿加曲班组穿刺点止血时间为(7.1±3.5)min，低分子肝素组为(7.6±4.2)min，两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。两组患者透析后24 h均未见组织器官出血发生。

3 讨论

血液透析是目前急慢性肾脏衰竭的主要治疗方法，行体外循环血液透析过程中常需应用抗凝药物，以维持体外循环状态稳定、避免凝血活化所致机体血栓性疾病发生、降低血细胞与透析膜接触诱发炎性反应风险［7］。然而，有活动性出血或高危出血风险患者血液透析期间应用抗凝药物，会使出血等并发症风险急剧上升。因此，高危出血血液透析患者抗凝药物的选择一直是困扰临床医生的难题［8-9］。

对于高危出血血液透析患者，有学者提出可应用无肝素透析，但这一方法的弊端在于透析器阻塞率较高，对患者透析效果会造成影响，严重时可导致透析中断。因此，李清等［10］提出以小剂量低分子肝素行抗凝治疗方案。低分子肝素是由普通肝素降解而成的成分，对活化Ⅹ因子(FⅩa)有特异性抑制作用，可在抑制体外循环凝固物纤维形成、降低血浆纤维蛋白A肽水平的同时，保证凝血酶、凝血因子Ⅸa、凝血因子Ⅺa不受到明显影响，在一定程度上避免了患者出血征象的加重［11］。本研究低分子肝素组患者透析前后PT、APTT、TT均未见明显变化，说明透析后患者凝血指标可迅速恢复至正常水平，亦印证了上述结论。但我们也发现，低分子肝素对患者PLT指标的影响更为明显，其管路出血评分透析后4～8 h上升更为显著，提示血液透析过程中应用低分子肝素可能在一定程度上加重患者的出血倾向，这也影响了其在高危出血血液透析患者中的应用。

阿加曲班是一种新型高选择性凝血酶抑制剂。通过与凝血酶活性位点可逆性结合，阿加曲班能够有效抑制凝血酶诱导的催化反应，达到抗凝目的［12］。同时，阿加曲班不与肝素抗体发生反应，因而对PLT的影响更小，保证了阿加曲班组PLT的稳定。本研究阿加曲班组患者穿刺点止血时间较短，这得益于阿加曲班较短的半衰期，其半衰期仅为15～20 min，有着迅速的血浆清除效果，因而更适用于高危出血患者。两组患者透析后24 h未见组织器官出血发生，证实了阿加曲班的安全性。在治疗情况的分析中我们发现，应用阿加曲班抗凝后，患者的有效治疗时间显著延长，其生理盐水使用量、超滤量显著降低，提示其血液透析效果得到增强，可以认为，阿加曲班在发挥抗凝作用的同时，也有助于患者体内毒性物质的进一步清除。同时，Solak等［13］指出，血液透析过程中生理盐水使用量的降低亦有助于避免超滤容量控制不良导致的肺水肿的发生，进一步提升了该方法的安全性。

综上所述，阿加曲班可有效减轻血液透析患者体外循环凝血，增加有效治疗时间，在强化溶质清除效果的同时，其半衰期短的特点有利于抗凝作用的迅速逆转，具有更小的出血风险，有助于避免高危出血患者并发症的发生，其确切的疗效和安全性值得临床推广应用。

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