两种方案对幽门螺杆菌根除失败后补救治疗疗效观察

徐海燕 谭克文 代高举 宋 仁 刘 锫 彭 燕 陈 奇胡 刚 罗 敏 房殿春

幽门螺杆菌（Helicobater pylori,H.pylori）是慢性胃炎和消化性溃疡的主要致病因子，与胃癌及胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤发生、发展明显相关，已被世界卫生组织列为Ⅰ类致癌因子。根除H.pylori可促进溃疡愈合、显著降低溃疡复发率和并发症发生率，使绝大多数消化性溃疡得以彻底治愈[1]；根除H.pylori还可预防胃黏膜癌前病变和胃癌的发生[2-3]，并使80%以上H.pylori阳性的早期低级别胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤消退[4]。但随着抗生素的广泛使用，H.pylori对治疗的耐药率有逐年上升的趋势。今年的大多数数据显示，应用三联方案根除H.pylori的有效率最多仅为70%，远低于感染性疾病所应达到的治愈率[5]。有30%的患者初次根除治疗失败，需要另选补救治疗方案，但目前H.pylori补救治疗尚无共识方案。因此，探索更为有效的治疗方法，是当今H.pylori治疗领域的重要课题。本研究采用两种补救治疗方案治疗H.pylori初治失败病例，对比观察其疗效及安全性，现将结果报道如下。

资料与方法

一、研究对象

选取2011年10月至2014年4月在我科就诊规范根除H.pylori三联方案（奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素）治疗失败病例163例，所有患者行胃镜检查。消化性溃疡57例，慢性胃炎伴黏膜糜烂79例，伴黏膜萎缩、肠化生21例，胃癌家族史者6例。纳入标准：13C-尿素呼气试验为H.pylori阳性；至少经1次H.pylori三联根除方案正规治疗，结束1个月以上且复查提示治疗失败，2周内未服用过抗生素、PPI、H2受体拮抗剂和铋剂的患者。排除标准：①H.pylori感染的初治患者；②同时服用非甾体抗炎药（NSAID）或酗酒者；③严重肝肾功能损害者；④妊娠或哺乳期妇女；⑤对本研究所用药物过敏者。将患者随机分为四联方案组和序贯方案组，两组一般资料如表1，两组在性别、年龄及疾病诊断构成无显著差异（P>0.05），具有可比性。

二、治疗方法

四联方案组：①奥美拉唑20 mg（汕头经济特区鮀滨制药厂，规格20 mg）；②胶体果胶铋胶囊200 mg（山西安特生物制药股份有限公司，规格：100 mg×12粒×2板）；③阿莫西林1.0 g（重庆康刻尔制药有限公司，规格0.1 g×12片）；④替硝唑500 mg（重庆科瑞制药有限责任公司，规格0.5 g），每日2次，疗程14 d。序贯方案组：先①奥美拉唑20 mg（同前）；②阿莫西林1.0 g（同前），5 d后再给予①奥美拉唑20 mg（同前）；②痢特灵0.1 g（吉林市维康制药有限公司100 mg×100片）；③克拉霉素500 mg（重庆科瑞制药有限责任公司规格0.5 g）5 d，每日2次，疗程共10 d。奥美拉唑、胶体果胶铋在餐前半小时服用，其他药物在餐后服用。

三、疗效评判

在根除治疗结束用药4周后复查13C-尿素呼气试验，DOB值<20为阴性，可判断为H.pylori被根除，DOB值处于临界值时，可于停药1月后再次检测，再依据DOB值判定H.pylori是否根除。

四、不良反应观察

在治疗结束时和结束1周后分别随访患者1次，观察患者有无腹部不适或疼痛、纳差、恶心、手足感觉异常、尿黄等不良反应。在治疗结束后，进行随访测评，将依从性分为：好（能完全遵医嘱，完成疗程）、一般（能完成疗程70%或漏服药量累计不超过30%）、差（不能完成疗程70%或漏服药量累计超过30%）。

五、统计学处理

数据采用SPSS 10.0统计软件处理，两组率的比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、H.pylori的根除率比较

四联方案组初次检查H.pylori根除58例，11例DOB值处于临界值，间隔1月后再次检测为阴性，共根除69例，根除率88.5%（69/78）；序贯方案组初次检查H.pylori根除67例，3例DOB值处于临界值，间隔1月后再次检测为阴性，共根除70例，根除率82.3%（70/85），两组根除率无明显差异（P>0.05）。

二、不良反应

四联方案组在治疗结束后随访时11例出现不良反应，发生率为14.1%，其中腹部不适2例，纳差5例，腹部不适并纳差4例。序贯方案组28例发生不良反应，发生率为32.9%，其中腹部不适5例，口腔异味14例，手足感觉异常4例，口腔异味并腹部不适5例。两组无尿黄、乏力等不良反应发生。四联方案组不良反应发生率低于序贯方案组，差异有统计学意义（P<0.05）。

三、两组患者依从性比较

表1 四联方案组与序贯方案组一般情况比较

四联方案组依从性好的比例高于序贯方案组，见表2。

表2 序贯方案组依从性比较 [n（%）]

讨 论

本实验研究显示，两种补救治疗方案对H.pylori初治失败病例，四联方案组根除率为88.5%，序贯方案组的根除率为82.35%，两组无统计学差异。四联方案组不良反应发生率显著低于序贯方案组，患者的依从性亦优于序贯方案组。最新国际H.pylori治疗指南和我国第四次全国H.pylori感染处理共识报告均指出，在目前三联方案H.pylori根除率低于80%的情况下，提倡含铋剂的四联方案作为H.pylori感染的一线治疗方案。但本研究结果显示，含铋剂的四联方案和序贯方案对初治失败的病例的根除率均可达到80%以上，提示两种方案均可用于H.pylori治疗失败病例的补救治疗方案[1,6]。

序贯方案的程序较为繁琐，这就容易使患者在治疗过程中错服或漏服治疗药物，从而使其依从性降低，进而影响H.pylori的根除率。有研究表明，依从性差是导致序贯方案对H.pylori根除率低的重要原因[7]。本研究结果显示，含铋剂的四联方案H.pylori的根除率高于序贯方案，虽无统计学差异，似亦提示四联方案优于序贯方案，序贯方案的副作用发生率高，依从性差，与上述研究结果相似。

伴随H.pylori根除治疗的普遍开展，H.pylori对传统三联根除方案中抗生素耐药率逐步上升，根除率下降，H.pylori治疗失败的病例逐渐增多，针对H.pylori治疗失败患者，治疗方案和药物选择的研究均较少，再次治疗的药物选择是临床急需解决的问题。有研究表明[6]，含左氧氟沙星五日伴同疗法达到与十日序贯疗法相近的根除率，能有效根除H.pylori，且安全性良好，有望作为有效的初治方案。但我国最新H.pylori感染处理共识认为，伴同方案需要同时服用三种抗生素，这不仅使抗生素不良反应的可能性增加，而且导致治疗失败后抗生素选择余地减少，故强调除非有铋剂使用禁忌，否则不推荐伴同疗法。国外研究表明[5]，含铋剂四联方案的H.pylori根除率为93%，国内报道为91.6%。在含铋剂四联方案高H.pylori根除率的同时，也具有较高的安全性，与不含铋剂的方案相比，含有铋剂四联方案治疗对初治失败的病例H.pylori根除率仍达88.5%，提示含铋剂的四联方案可作为补救治疗的首选方案。

综上所述，14 d含铋剂四联方案和序贯方案均可作为初治H.pylori失败后补救治疗，但序贯方案的副作用发生率较高，患者的依从性差。联合应用益生菌并对患者进行合理的用药治疗以改善患者对该方案的依从性，进而提高H.pylori的根除率[8]，值得进一步研究。由于目前常规治疗方案和药物对H.pylori的根除率尚不理想，因此有必要进一步研究和探索根除H.pylori的新方案和新药物。

1 中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌研究协作组.第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告.中华消化杂志,2012,32(10):655-661.

2 Gisbert JP,Calvet X.Review article:common misconceptions in the management of Helicobacter pylori associated gastric MALT-lymphoma.Aliment Pharmacol Ther,2011,34(9):1047-1062.

3 Malfertheiner P,Megraud F,OMorain CA,et al.Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht IV/Florence Consensus Report.Gut,2012,61(5):646-664.

4 Wang J,Xu L,Shi R,et al.Gastric atrophy and intestinal metaplasia before and after Helicobacter pylori eradication:a meta-analysis.Digestion,2011,83(4):253-260.

5 Lee ST. Efficacy of 7-Day and 14-Day Bismuth-Containing Quadruple Therapy and 7-Day and 14-Day Moxifloxacin-Based Triple Therapy as Second-Line Eradication for Helicobacter pylori Infection.Gut Liver,2014,18:285-288.

6 张喜梅,张振玉.左氧氟沙星联合雷贝拉唑及果胶铋治疗幽门螺杆菌的疗效.世界华人消化杂志,2010,18(18):1951-1953.

7 刘希,成虹,胡伏莲,等.含阿莫西林和呋喃唑酮四联疗法补救治疗幽门螺杆菌感染的效果及安全性.中华医学杂志,2014,94(8):567-571.

8 王芳军,高籦,刘鹏飞,等.复方嗜酸乳杆菌片在幽门螺杆菌根除失败补救方案中作用的研究.胃肠病学,2014,19(5):284-287.