非变应性鼻炎患者小气道功能的改变

季俊峰，张 勇，许 莉，薛 飞，吴明海，王天友，程 友，江满杰，王秋萍

0 引 言

鼻炎和哮喘密切相关。1997 年Grossman 首先明确提出“同一气道，同一疾病”，强调呼吸道炎症性疾病的整体性［1］。2001 及2008 年世界卫生组织起草的《变应性鼻炎及其对哮喘的影响(ARIA)》指出变应性鼻炎与哮喘的密切关联［2-3］。最新研究表明，非变应性鼻炎(non-allergic rhinitis，NAR)同样与哮喘发生发展密切相关。Leynaert，Shaaban等［4-5］的大样本的流行病学的研究报道，证实NAR也同样是哮喘发生的高风险因素。

有研究表明，变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)患者易出现小气道功能的改变，且与气道反应性增高(airway hyperresponsiveness，AHR)密切相关［6］，小气道病变是不伴哮喘的变应性疾病早期变应性炎症累及小气道的标志。目前的证据表明，NAR 与AR 同样是哮喘的重要影响因素，因此NAR 是否会出现小气道功能的改变，目前尚不清楚。因此，本研究的目的是探讨不伴支气管哮喘的非变应性鼻炎患者小气道改变情况及与气道反应性之间的关系。因此本研究通过多中心招募无哮喘、喘息、慢性咳嗽等病史或症状的NAR 患者，并以健康志愿者作对照，探讨不伴支气管哮喘的NAR 患者小气道改变情况及与气道反应性的关系。这将对NAR 患者发展为哮喘的预测及早期干预均有重要意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 募集2008 年6 月至2012 年12 月在南京军区南京总医院耳鼻咽喉头颈外科和广州呼吸疾病研究所招募具有典型鼻炎症状及体征、变应原皮肤点刺试验和sIgE 均呈阴性反应的NAR 患者262 例为NAR 组，诊断标准参照ARIA2008［3］及Shaaban 的研究［5］。入选的鼻炎患者4 周内均未口服或鼻用或吸入激素和抗组胺药物。在医院体检中心招募性别年龄匹配的无任何鼻部及下气道症状的健康志愿者62 例为健康对照组，入选志愿者体格检查、血常规、胸部X 线透视及肺通气功能检查均未见异常，变应原皮肤点刺试验和sIgE 呈阴性反应;入选受试者均无哮喘、喘息、慢性咳嗽及其他系统慢性疾病病史，近8 周无呼吸道感染病史，无鼻部及颜面部外伤史，无吸烟史，鼻窥镜检查无明显鼻中隔偏曲;女性患者均不处于妊娠期或哺乳期。NAR 患者根据是否具有气道高反应性将其分为气道高反应性组16 例(AHR 组)和无气道高反应性组246 例(NAHR 组)。本研究经南京军区南京总医院以及广州呼吸疾病研究所医学伦理委员会审批同意(批准号:2006NKY012)，测试前所有受试者均被告知本研究内容后同意参加，并签署知情同意书。

1.2 检测项目及方法

1.2.1 皮肤点刺实验 采用国际标准化致敏原(丹麦ALK 公司提供:安脱达系列产品)共含13 组致敏原:屋尘螨、粉尘螨、热带螨、犬毛、猫毛、花粉Ⅰ组、花粉Ⅳ组、德国小蠊、美洲大蠊、艾蒿、豚草、霉菌Ⅰ组、霉菌Ⅳ组。其中花粉Ⅰ组包括:悬铃树、白杨、柳树、榆树;花粉Ⅳ组包括:鸡足草、酥油梯牧草、毒麦牧场草，霉菌Ⅰ组包括:细链格孢、毛壳霉、混合支孢霉、串珠镰刀霉，霉菌Ⅳ组包括:青霉、扩展青霉、点青霉;以组胺为阳性对照、等渗盐水为阴性对照，按标准操作方法进行皮肤点刺激试验，以风团直径大于阴性对照3 mm 为阳性。

1.2.2 肺通气功能检查 采用德国Jeager Master-Screen 系列肺功能仪进行肺通气功能检查。操作规程参照ATS/ERS 的指南［7］:受试者至少测定3 次(一般最多不超过8 次)，最佳值与次佳值2 次间差异＜5%用力肺活量(或＜200 mL)。预计值为通过测量大样本正常人群所得值。检查指标包括:用力肺活量占预计值的百分比(forced vital capacity，FVC)、第1 秒用力呼气容积占预计值的百分比(Forced expiratory volume in one second，FEV1)、第1秒用力呼气容积占肺活量比值(FEV1/FVC);以及小气道功能指标:最大呼气中段流量占预计值的百分比(maximal midexpiratory flow，MMEF)、用力呼出75%肺活量的呼气流量占预计值的百分比(mid-expiratory flow，MEF)、用力呼出50%肺活量的呼气流量占预计值的百分比(MEF50)、用力呼出25%肺活量的呼气流量占预计值的百分比(MEF25)。肺功能正常值采用Zheng 等［8］通用的中国健康人群的肺功能正常标准。

1.2.3 乙酰甲胆碱支气管激发试验 通过手捏式雾化喷雾装置喷雾，嘱患者吸入0.9%等渗盐水后，测定基础肺通气功能以作对照，然后从最低浓度及剂量开始倍增吸入乙酰甲胆碱，重复测定肺通气功能，直至肺功能指标达阳性标准(FEV1下降≥20%)或出现明显的不适及临床症状，或吸入最高浓度乙酰甲胆碱仍呈阴性反应时，终止试验。结果定性判断:①支气管激发试验阴性:若吸入最大浓度和剂量后，FEV1较基础值下降＜20%，可判定为阴性，即下气道反应性正常;②支气管激发试验阳性:若FEV1较基础值下降≥20%，可判定为阳性，即AHR［7］。

1.3 统计学分析 采用SPSS 18.0 软件进行统计学分析，连续变量的试验数据用均数±标准差表示，2 组间比较采用独立样本t 检验，多组间比较采用单因素方差分析;率的比较采用Fisher's 确切概率法。以P≤0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般临床特征及基线水平比较 2 组研究对象的年龄、性别、身高、体重以及BMI 指数差异均无统计学意义(P ＞0.05)。见表1。

2.2 基础肺通气功能及气道反应性检查结果2 组受试者FVC、FEV1差异无统计学意义(P ＞0.05)。NAR 组MMEF、MEF75、MEF50以及MEF25均显著低于健康对照组(P ＜0.05)。见表2。

2.3 气道反应性与气道功能的关系 AHR 组与NAHR 组FEV1、FEV1/FVC 差异无统计学意义(P ＞0.05)。AHR 组MMEF、MEF75、MEF50以及MEF25均显著低于NAHR 组(P ＜0.01)。AHR 组FVC 显著高于NAHR 组(P ＜0.05)。见表3。

表1 受试者一般临床特征及基线水平比较Table 1 Comparison of clinical characteristics and baseline data between the healthy controls and non-allergic rhinitis(NAR)patients

表2 受试者基础肺通气功能及气道高反应性的比较Table 2 Comparison of spirometric results and airway hyperresponsiveness between the healthy controls and non-allergic rhinitis(NAR)patients

表2 受试者基础肺通气功能及气道高反应性的比较Table 2 Comparison of spirometric results and airway hyperresponsiveness between the healthy controls and non-allergic rhinitis(NAR)patients

指标 健康对照组(n=62) NAR 组(n=262) P值FVC(%)91.5±10.8 94.2±12.3 0.072 FEV1(%) 94.5±9.7 93.8±11.7 0.463 FEV1/FVC(%) 89.5±5.9 85.7±7.4 0.582 MMEF(%) 85.6±17.1 81.3±19.9 ＜0.01 MEF75(%) 96.1±16.1 88.8±23.1 ＜0.01 MEF50(%) 88.4±17.8 84.8±20.8 ＜0.05 MEF25(%) 92.7±25.9 82.9±28.7 ＜0.01 AHR［n(%)］ 0(0.0%) 16(6.1%)＜0.05

表3 NAR 患者基础肺通气功能的比较，%)Table 3 Comparison of spirometric results between the subjects in the airway hyperresponsiveness(AHR)and non-AHR(NAHR)groups，%)

表3 NAR 患者基础肺通气功能的比较，%)Table 3 Comparison of spirometric results between the subjects in the airway hyperresponsiveness(AHR)and non-AHR(NAHR)groups，%)

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3 讨 论

近年来的流行病学研究表明NAR 与哮喘密切相关，是诱发哮喘产生以及发作的重要影响因素［9-11］。不伴哮喘或下气道症状的NAR 患者下气道可存在炎症异常变化［12-13］。有研究表明，变应性鼻炎患者易出现小气道功能的改变，且与AHR 密切相关［6］。NAR 与变应性鼻炎同样是哮喘的重要影响因素，因此NAR 小气道的变化情况如何，目前尚不清楚。

本研究发现，NAR 患者较正常人已存在下气道功能指标明显异常，且小气道功能异常与气道高反应性有关，提示NAR 存在可能发展为哮喘的气道早期损伤改变，为今后早期干预鼻炎从而延缓或扭转下气道损伤发展为哮喘提供科学依据。

小气道异常是肺功能早期损伤的标志［14］，与气道高反应性、FEV1轻度下降、对多重过敏原的敏感性相关［15］。本研究发现NAR 患者用力肺活量小气道指标尽管仍在正常范围，但均显著低于正常人，提示NAR 在下气道症状出现前已有小气道损伤表现。AHR 是哮喘特征性检测标志之一，存在AHR 是诊断哮喘重要的标准。以往研究发现在无症状但AHR阳性的个体中，14%～58%有可能发展成为有症状的哮喘［16-17］，钟南山将这部分人命名为“隐匿性哮喘”［18］。有学者推测，小气道功能受损很可能与气道反应性增高有关，因既往曾有文献报道过轻度哮喘患者已经存在小气道病变，其导致通气不均［19］。而在本研究中，NAR 组AHR 出现率为6.1%，显著高于健康对照组。这一发现进一步支持NAR 存在一定比例的“隐匿性哮喘”和(或)小气道病变。

尽管哮喘的发病率在全球都在上升，但很多潜在的哮喘仍未得到明确诊断，特别是儿童和年轻人［3］。已有报道证实变应性鼻炎和哮喘存在密切联系，变应性鼻炎是成人哮喘发作的强危险因子［3，20］。哮喘的病理改变特征是小气道受累及可逆性气道阻塞，小气道主要是哮喘炎症的主要部位。正常人下气道阻力约占总气道阻力的15%～24%，而严重疾病患者，其占比要更高。当FEV1指标正常时MMEF 是测量末端气道功能的指标之一。小气道病变，定义为FEV1指标正常而MMEF 或用力呼出25%～75%肺活量的呼气流量(FEF25-75)下降，可能是不伴哮喘的鼻部炎症累及小气道的标志［6］。本研究NAR 的研究结果表明，小气道其可能是支气管早期损伤的标志。因为需要进行支气管激发试验，本研究入选的NAR 患者均为FEV1指标＞70%正常值范围内的患者。这部分病人出现小气道功能的损伤，进一步说明在出现下气道症状或者异常前，NAR 患者存在小气道功能的损伤可能是其发展为哮喘的早期状态。

综上所述，NAR 存在以小气道功能受损、气道反应性增高为特征的下气道损伤，其下气道病变与损伤与支气管哮喘的病变类似。上述发现为今后早期开展对NAR 的干预治疗从而达到减缓或预防下气道炎症及支气管哮喘的发生提供了重要的科学依据，且有必要开展临床研究以证实以上推论。

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