儿童寻常型银屑病血清中IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1的表达

杨瑞海 牟丽萍

儿童寻常型银屑病血清中IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1的表达

杨瑞海 牟丽萍

目的 探讨寻常型银屑病患儿血清白细胞介素-17(IL-17)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)的水平。方法 32例寻常型银屑病患儿(观察组)和34例健康儿童(对照组)为研究对象, 比较两组血清中IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1表达水平的差异。结果 观察组血清IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值均较对照组升高, 差异均具有统计学意义(P＜0.01)。结论 IL-17、TNF-α、MMP-9和TIMP-1在儿童寻常型银屑病的发病机制中起着重要作用。

儿童；寻常型银屑病；白细胞介素-17；肿瘤坏死因子-α；基质金属蛋白酶-9；金属蛋白酶组织抑制剂-1

儿童寻常型银屑病是一种与免疫有关的慢性炎症性皮肤病, 可发生于任何年龄。近年来, Th17细胞及其相关的细胞因子的作用越来越受到人们的关注。有试验证明细胞外基质(ECM)的异常在银屑病的发展中起到重要作用, 基质金属蛋白酶(MMPs)是降解ECM的主要酶类, MMP-9 为其重要亚型［1］。既往研究多集中于成年银屑病患者, 对儿童患有银屑病的血清IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1关系的研究少见。本研究通过对儿童银屑病患儿血清IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1 水平的分析, 期望探寻儿童寻常型银屑病的发病机制, 现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 32例2013年1月～2014年12月本院门诊及病房住院银屑病患儿作为观察组, 其中男17例, 女15例,年龄5～13岁, 平均年龄8.5岁, 病程12 d～2年, 平均病程180 d, 其中进展期23例, 静止期9例。纳入标准：典型的临床表现或经病理确诊为寻常型银屑病；年龄＞4岁、≤14岁的儿童；停止糖皮质激素、免疫抑制剂等系统治疗90 d以上,停止局部治疗30 d以上。无其他炎症性疾病或明显的心、肝、肾等重要脏器疾病。34例同期本院保健门诊体检的健康儿童作为对照组, 其中男18例, 女16例, 年龄5～14岁, 平均年龄9岁, 无其他伴随疾病。两组年龄、性别等一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 研究方法 两组均抽3 ml空腹静脉血, 静置自凝后离心分离血清待检。IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1采用酶联免疫吸附法, 试剂由美国R&D Systems公司提供。所有操作严格按说明书进行, 质控符合要求。本研究经医院伦理学委员会批准, 患儿家长均签署知情同意书。

1.3 统计学方法 采用SPSS17.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差(s)表示, 采用t检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

两组血清IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1水平及MMP-9/TIMP-1比值比较, 差异均有统计学意义(P＜0.01)。见表1。

表1 两组血清IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1水平及MMP-9/TIMP-1比值比较s)

表1 两组血清IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1水平及MMP-9/TIMP-1比值比较s)

注：两组比较, P＜0.01

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3 讨论

目前银屑病发病机制虽然尚未完全明了, 但T细胞介导的免疫性炎症性反应被大家所公认。与之相关的IL-17、TNF-α等细胞因子和MMPs等在银屑病发病中起着重要作用。在Th17分化中起核心作用的细胞因子是转化生长因子-β, 其和IL-6共存时能发挥协同作用诱导Th17细胞大量生成。同时, 转化生长因子-β通过增量可以调节IL-23受体, 促进Th0细胞分化为Th17细胞。TNF-α和IL-1β能促进转化生长因子-β和IL-6诱导Th17细胞的分化［2］。这与已熟知的Th1和Th2细胞的分化途径完全不同。Th17细胞能够分泌产生TNF-α、IL-17A、IL-17F及IL-6等多种细胞因子, 它所分泌的这些细胞因子可以促进中性粒细胞动员、募集和活化［3］。Th17细胞分泌的IL-17与IL-17受体结合, 可以发挥其生理功能。IL-17包括IL-17A、B、C、D、E、F, Th17细胞可产生IL-17A和IL-17F。IL-17可以促进中性粒细胞趋化, 还可以促进炎症反应, 其中, 促进炎症反应是其主要的生物学功能。IL-17主要是通过增加人成纤维母细胞粘附分子的表达, 激活靶细胞内NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶及刺激上皮细胞、内皮细胞或成纤维细胞产生前列腺素E2、粒细胞集落刺激因子、IL-6和IL-8等效应分子［4］促进机体炎症反应。Th17细胞的标志性细胞因子是IL-17, 其家族中的IL-17A具有强大的致炎生物学活性［5］。炎性反应组织内中性粒细胞的凋亡直接被IL-17A所抑制,在TNF-α和IL-17A的协同作用下TNF-α、IL-6、IL-1B被释放, 从而增强了炎性反应；IL-17A还能直接活化角质形成细胞, 使后者表达粒细胞集落刺激因子、IL-6等多种细胞因子［6］。在银屑病发病机制中, TNF-α在促进表皮细胞增殖和炎症反应中有重要作用, 它不仅能调节免疫反应的信号网络, 还能诱导角质形成细胞和血管内皮细胞表达细胞间粘附分子-1, 进而增强中性粒细胞趋化［7］；另外银屑病皮损的产生与TNF-α加速了角质形成细胞增殖有关。与此相似,还有研究表明在促进炎症反应方面, TNF-α有增强中性粒细胞趋化、协助炎症细胞穿透血管壁和释放炎症递质的作用；银屑病的红斑、脱屑、浸润等临床表现与TNF-α促进表皮内角质形成细胞聚集、活化和增殖的作用密切相关［8］。除了TNF-α和IL-17的协同作用, 有研究表明, TNF-α还可以诱导MMP-9表达。TNF-α等促炎细胞因子可以通过NF-κB、AP-1、SP-1等多种核因子结合位点上调MMP-9的表达；TNF-α可以上调MMP-9酶原含量并促使其转化为有活性的酶［9］。TNF-α与MMP-9和TIMP-1之间存在直接或间接的调控关系, TNF-α促进中性粒细胞等炎症细胞浸润活化, MMP-9和TIMP-1创造条件促使炎症细胞迁移, 三者发挥协同作用导致炎症细胞浸润、角质形成细胞过度增殖以及新生血管形成, 以此组成了细胞因子-基质金属蛋白酶-细胞间基质-炎症反应网络, 最终形成银屑病皮损［10］。除了和TNF-α等细胞因子之间的协同作用, 在银屑病新生血管形成的因素中MMPs尤为重要, 而新生血管形成是银屑病皮损重要组织病理特征。Ⅳ型胶原是基质主要成分, MMP-9参与其降解, 这对血管生成具有重要意义。TIMP-1是MMP-9的天然抑制物, 两者的动态平衡通过影响血管生成而在银屑病皮损的发生方面起重要作用［11］。角质形成细胞的微环境由细胞外基质形成, 后者影响前者的增殖分化, 在银屑病中基质金属蛋白酶过度表达导致角质形成细胞微环境改变, 这是银屑病皮损发生的重要因素。TIMP是MMPs的抑制因子,可以调节后者的活性。有研究报道银屑病皮损乳头瘤样结构形成和异常组织病理与银屑病患者MMPs和TIMP表达失调有关。MMP-9与底物结合可以被TIMP-1阻碍, 进而限制胶原降解。MMP-9/TIMP-1比值越大表示细胞外基质降解就越多, 因此而形成银屑病皮损的异常组织病理［12］。

与成人银屑病相似, 本研究显示寻常型银屑病患儿血清IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值较健康儿童升高, 表明IL-17、TNF-α、MMP-9和TIMP-1在儿童寻常型银屑病的发病机制中起重要作用。

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Expression of serum IL-17, TNF-α, MMP-9 and TIMP-1 in children psoriasis vulgaris

YANG Rui-hai, MOU Li-ping.Rizhao City Skin Disease Prevention Institution, Rizhao 276800, China

Objective To investigate level of interleukin-17 (IL-17), tumor necrosis factor-α (TNF-α), matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 (TIMP-1) in children psoriasis vulgaris.Methods A total of 32 children with psoriasis vulgaris (observation group) and 34 healthy children (control group) were taken as study subjects.Differences of expression of serum IL-17, TNF-α, MMP-9 and TIMP-1 were compared between the two groups.Results The observation group had higher serum IL-17, TNF-α, MMP-9, TIMP-1, and ratio of MMP-9/TIMP-1 than the control group, and their differences all had statistical significance (P＜0.01).Conclusion IL-17, TNF-α, MMP-9 and TIMP-1 act important roles in pathogenesis of children psoriasis vulgaris.

Children; Psoriasis vulgaris; Interleukin-17; Tumor necrosis factor-α; Matrix metalloproteinase-9; Tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.30.002

2015-06-02］

276800 日照市皮肤病防治所(杨瑞海)；日照市人民医院儿科(牟丽萍)