脱氧核苷酸与G-CSF联合干预骨髓抑制多中心临床试验*

西安市第一医院干部病房消化肿瘤科( 西安710002)

张明丽 和 云∆ 胡爱党∆ 董建立▲ 李雪云▲ 沈康杰▲ 李晓生#

·临床研究·

脱氧核苷酸与G-CSF联合干预骨髓抑制多中心临床试验*

西安市第一医院干部病房消化肿瘤科( 西安710002)

张明丽 和 云∆胡爱党∆董建立▲李雪云▲沈康杰▲李晓生#

目的:观察脱氧核苷酸与重组人粒细胞集落刺激因子联合预防恶性肿瘤化疗所致的白细胞减少症的有效性与安全性。方法：将144例恶性肿瘤患者随机分为治疗组和对照组各72例，均采用常规一线化疗方案治疗，对照组化疗同时给予重组人粒细胞集落刺激因子。治疗组在对照组基础给予脱氧核苷酸注射液(200mg/d)。结果：治疗组WBC恢复正常所需的时间快于对照组，治疗组白细胞水平高于对照组。治疗组白细胞恢复正常87.5%，对照组白细胞恢复正常63.8%，对照组III度、IV度骨髓抑制达17.1%，治疗组5.6%，两组比较差异有统计学意义。治疗组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞水平均明显高于对照组。治疗过程中，治疗组肌肉疼痛/乏力、肝损伤不良事件发生率分别为4.2%、1.4%，对照组为19.4%、9.7%，两组具有统计学差异。治疗组及对照组感染发生率分别为2.8%、12.5%。化疗后给予脱氧核苷酸治疗，可明显增强患者的体重，平均增加2.1±0.4kg，对照组体重平均下降-0.3±0.1kg，两组比较具有统计学差异。结论：脱氧核苷酸联合粒细胞集落刺激因子联合干预可以明显提高血小板水平，增加患者体重，减轻粒细胞集落刺激因子的不良反应。

肿瘤患者化疗后易发生白细胞减少症，如不及时纠正易导致严重感染，影响肿瘤化疗进行，影响肿瘤治愈率[1]。文献报道肿瘤化疗后白细胞减少发生率为 50.0%～91.3%。也有的文献报道白细胞减少发生率近 100%，而且骨髓抑制较严重，Ⅲ度、Ⅳ度白细胞减少发生率较高。骨髓抑制是化疗药物最主要的剂量限制性毒性，其中起机体防御功能的粒细胞的减少是患者并发感染、发热的最主要因素，严重时可导致患者死亡[2]。目前有效的方法是使用集落刺激因子G-CSF、GM-CSF，但由于其价格昂贵以及可引起骨痛、发热、肌肉疼痛、乏力等诸多不良反应，过度动员机体，导致机体造血细胞原料短缺，因此疗效持续时间短，具有一定的局限性。脱氧核苷酸可为白细胞，血小板增殖提供原料，与CSF具有互补性。本研究旨在观察脱氧核苷酸与CSF联合治疗骨髓抑制的有效性及安全性。

对象与方法

1 研究对象 纳入标准：符合恶性肿瘤西医诊断标准，确诊为肺癌、胃癌、肠癌、食管癌、胰腺癌、非霍奇金淋巴瘤患者；年龄18～75岁；性别不限；Karnofsky评分超过60分，预计生存期超过3个月；符合化疗后白细胞减少症诊断标准[3]，白细胞计数低于4×109/L。排除标准：合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病；妊娠或哺乳期妇女；对本药过敏者；未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效判断者。患有精神障碍疾病,不能配合者；白细胞低于0.8×109/L,有感染倾向或合并有严重感染者。剔除标准：进行统计处理前,经核查违背研究方案者；与诊断标准不符者。脱落标准：临床研究过程中失访者；治疗过程中自动退出者，或发生意外情况而不能坚持接受治疗者；临床研究过程中依从性差,资料不完整者。

2 治疗方法 肺癌：CAP方案，CTX(环磷酰胺)400 mg/m2, 静脉滴注，d1，ADM(阿霉素)40mg/m2, 静脉滴注，d1，PDD(顺铂)50 mg/m2；EP方案，VP-16(足叶乙苷)120mg/m2, 静脉滴注，d1、2、3，PDD 60mg/m2, 静脉滴注,d1(配合水化)。直肠癌、胃癌、鼻咽癌：DFC方案,CF亚叶酸钙200mg/m2静脉滴注,d1～5;5-Fu(5-氟尿嘧啶)300mg/m2, 静脉滴注,d1～5,PDD 60mg/m2。非霍奇金淋巴瘤:CHOP方案,CTX 750mg/m2, 静脉滴注，d1；ADM 40 mg/m2， 静脉滴注，d1；VCR(长春新碱)1.3 mg/m2, 静脉滴注d1,PDN(强的松)60mg/m2口服d1～5。胰腺癌给予Gem Cap治疗(Gem：1000mg/m2d1、8；Cap：650mg/m22次/ d1～14；每3周重复)和Gem组(Gem：1000mg/m2；每周1次，连用7周,停1周，然后每周1 次，连用3周，每4周重复)。对照组化疗结束给予皮下注射rhG-CSF, 每次150μg, 1 次/ d。对照组在治疗组基础上给予脱氧核苷酸注射液200～300mg/次，溶于100～250ml 0.9%生理盐水静滴，连续3～7d。

3 评价指标 化疗后每48h检测血样，观察白细胞、血小板水平，记录WBC、PLT恢复至正常的时间。随访14d记录白细胞、血小板恢复正常的人数，采用美国BD公司FACSCalibur流式细胞仪检测血清中CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平，同时对白细胞计数分析患者骨髓抑制程度的发生率:0度骨髓抑制，患者WBC水平高于4×109/L;I度骨髓抑制，患者WBC水平低于4×109/L高于3×109/L;II度骨髓抑制,2×109/L

结 果

1 血细胞计数变化情况:治疗组WBC恢复正常所需的时间短于对照组，7d后白细胞、血小板水平、WBC恢复正常人数高于对照组,两组比较具有统计学差异(P<0.05)。

表1 两组血细胞计数变化情况

2 两组免疫功能比较：两组治疗14d后，治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞水平均高于对照组，两组比较具有统计学差异(P<0.05)

3 骨髓抑制情况:两组治疗7d后，治疗组III度+IV度骨髓抑制发生率显著低于对照组，两组比较具有统计学差异(χ2=5.403，P=0.020)。

4 不良事件、感染、患者体重改变情况:治疗组肌肉疼痛/乏力、肝损伤不良事件发生率低于对照组，两组比较具有统计学差异(P<0.05)。治疗组感染发生率低于对照组，两组比较具有统计学差异(P<0.05)，治疗组体重平均增加显著高于对照组，两组比较具有统计学差异(P<0.05)。

表2 两组细胞免疫水平比较

表3 两组骨髓抑制程度比较

表4 两组不良事件、感染发生、体重 改变情况比较

讨 论

肿瘤化疗最常见的剂量限制性毒性是骨髓抑制,其中白细胞和中性粒细胞的减少尤为普遍,影响了药物剂量的提高和治疗计划的如期完成[4]。如不及时纠正易导致严重感染,影响肿瘤化疗进行,影响肿瘤治愈率。近年来,集落刺激因子的研究为解决这一问题提供了有力手段[5],其中的rhGM-CSF是研究最活跃的领域之一。CSF可有效动员骨髓造血，诱导粒系祖细胞的增生和分化,增加成熟中性粒细胞的趋化、吞噬和细胞杀伤作用,还能促进骨髓中期细胞进入细胞周期并促进髓细胞的释放[6]。但CSF仅仅是一种刺激手段，短时间刺激骨髓动员粒系祖细胞的增生和分化，白细胞可快速成熟、释放，并没有为机体提供白细胞增殖分裂所需的脱氧核苷酸原料，患者往往在第4～5d白细胞升上去后在6～7d回落至低谷[7]。另外过度的动员骨髓，使得机体其他部位(如肌肉、肝脏等组织器官)的脱氧核苷酸转移到骨髓中，造成机体缺乏脱氧核苷酸，引起肌肉疼痛、乏力，肝功能损伤等。另外目前尚无临床证据显示，CSF对T淋巴细胞及血小板的功能，而脱氧核苷酸已被证实为T淋巴细胞、血小板增殖分裂的底物，可以促进T淋巴细胞、NK细胞、血小板的增殖。本研究通过14d随访研究显示，治疗组WBC恢复正常所需的时间快于对照组(4.3±2.4d vs 6.2±1.6d)，治疗组白细胞水平高于对照组(5.4±2.1 vs 3.7±1.7×109/L)。治疗组白细胞恢复正常为87.5%，对照组白细胞恢复正常的人数达63.8%，治疗第7天，对照组III度、IV度骨髓抑制达17.1%，而治疗组仅为5.6%。两组比较具有显著的统计学差异。另外免疫功能检测显示，治疗组CD3+(70.3±8.2 vs 58.5±6.5)、CD4+(38.2±4.5 vs 32.3±5.0)，CD4+/CD8+(1.29±0.29 vs 0.83±0.18)、NK细胞(30.5±10.4 vs 23.4±8.2)水平均高于对照组，两组比较具有统计学差异。治疗过程中，治疗组肌肉疼痛/乏力、肝损伤不良事件发生率分别为4.2%、1.4%，对照组为19.4%、9.7%，两组比较具有统计学差异。说明脱氧核苷酸可减少粒细胞集落刺激因子的不良反应。治疗组及对照组感染发生率分别为2.8%、12.5%。说明脱氧核苷酸可通过提高化疗后最低WBC平均值、激活机体免疫功能，减少感染发生。另外，我们发现化疗后给予脱氧核苷酸治疗，可明显增强患者的体重，平均增加2.1±0.4kg，对照组体重平均下降-0.3±0.1kg,两组比较具有统计学差异。

总之，脱氧核苷酸为白细胞、血小板、T淋巴细胞及NK细胞的增殖提供脱氧核苷酸原料，刺激上述细胞的增殖及分化成熟，促进骨髓释放白细胞，从而与集落刺激因子的治疗机制相互补充，共同提高白细胞水平，减少重度骨髓抑制发生率，提高免疫功能，减少感染的发生。另外脱氧核苷酸通过补充机体肝脏、肌肉等全身的脱氧核苷酸，防止CSF过度动员骨髓造成的脱氧核苷酸转移到骨髓而引起的全身性的脱氧核苷酸原料缺乏，从而降低CSF所致的血液系统不良反应及肝脏功能不良反应。治疗过程中脱氧核苷酸还能通过改善病人的营养状态，促进机体蛋白质的合成，改善病人的体重，对于肿瘤化疗病人体重的恢复有着重要的临床意义。因此将rh-CSF联合脱氧核苷酸，一方面防治肿瘤化疗所致的骨髓抑制，提高机体免疫功能，降低化疗所致的感染，一方面脱氧核苷酸减少rh-CSF的不良反应，改善病人的营养，促进患者体重增加。两者相互协调，具有协同作用，可作为肿瘤化疗后常规支持治疗方案。

[1] 李 静，陶维良，魏世东，等.重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)的安全性与临床评价[J].中国临床药理学杂志,2008,17(9):33-8.

[2] 张小月，接艳秀.脱氧核苷酸钠临床研究综述[J].医药与保健,2004,13(7):442-6.

[3] 张 呈，陈昌南，苏铭俊.脱氧核苷酸钠治疗白细胞减少化疗肿瘤患者效果分析[J].中国热带医学，2013.16(2):44-8.

[4] 许爱民，龙 英，姜 升. 脱氧核苷酸钠在急性乙肝的治疗价值[J]. 临床肝胆病杂志,2005,21(2):33-7.

[5] 吴文忠，周志刚. 脱氧核苷酸钠注射液对化疗所致白细胞减少症临床观察[J]. 当代医学，2008,4(23 )：49-50.

[6] 李林均，张 军， 刘奉顺. 脱氧核苷酸钠注射液对中晚期恶性肿瘤化疗中骨髓疗效观察[J].临床医药实践，2009，18(10)：44-8.

[7] 王晓龙，缪 巍，刘 宁. 脱氧核苷酸钠注射液辅助胃癌术后化疗[J].药物流行病学杂志，2013，22(10)：127-9.

(收稿：2014-08-28)

A multi-center randomized, placebo-controlled trial of Deoxynucleotides and granulocyte colony stimulating factor in treatment cancer chemotherapy -induced myelosuppression

First Hospital of Xi’an (Xi’an 710002)

Zhang Mingli He Yun Hu Aidang et al

Objserve: To observe deoxynucleotide with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor combined with the prevention of cancer chemotherapy -induced leukopenia efficacy and safety . Methods: 144 cases of cancer were randomly divided into treatment group 72 cases , 72 cases in the control group , all patients were treated with conventional first-line chemotherapy , chemotherapy control group administration of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor . The treatment group received deoxynucleotide injection (200mg / d) in the control group basis. Results: The WBC returned to normal faster than the time required for the control group, white blood cell levels higher than the treatment group. WBC returned to normal treatment group and 87.5 % in the control group to restore normal number of white blood cells 63.8 % in the control group of the III, IV myelosuppression was 17.1% , while the treatment group was only 5.6%. Two groups with statistically significant differences. After treatment, CD3+，CD4+, CD4+/ CD8+, NK cells levels were higher. The course of treatment , the treatment group muscle pain / weakness, liver injury incidence of adverse events were 4.2% , 1.4 % in the control group was 19.4 %, 9.7 %. Differences between the two groups was statistically. Treatment group and the control group the incidence of infection was 2.8 %, 12.5 %, respectively. Deoxynucleotide given after chemotherapy treatment , can significantly enhance the patient's weight, an average increase of 2.1 ± 0.4kg, the control group lost an average -0.3 ± 0.1kg. A significant difference between the two groups .Conclusion: The combined deoxynucleotide granulocyte colony- stimulating factor combined can significantly improve platelet levels , increased patient weight , reduce granulocyte colony stimulating factor for adverse reactions.

Deoxynucleotides Granulocyte colony- stimulating factor Neoplasms Leukicyte disorders

*陕西省自然科学基金项目(2013JC2-14)

脱氧核糖核苷酸类 粒细胞集落刺激因子 肿瘤 白细胞障碍

R551

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2015.03.012

∆中国医科大学附属盛京医院肿瘤科

▲中国医科大学附属第一医院肿瘤科

#辽宁省肿瘤医院肿瘤科