国内单独应用左卡尼汀与联合其他药物治疗少弱精子症有效性的Meta分析

李 节，孙晓磊，李约延，高 亮，郭毛毛，陈仁富

(徐州医学院附属医院泌尿外科，江苏徐州 221002)

·临床研究·

国内单独应用左卡尼汀与联合其他药物治疗少弱精子症有效性的Meta分析

李 节，孙晓磊，李约延，高 亮，郭毛毛，陈仁富

(徐州医学院附属医院泌尿外科，江苏徐州 221002)

目的 应用Meta分析方法评价少弱精子症患者单独应用左卡尼汀与左卡尼汀联合其他药物治疗后精液质量改善的总有效率的变化。方法 检索万方数据库、中国知网期刊数据库、中国生物医学文献数据库等数据库，全面收集相关文献。制定文献纳入标准，观察指标包括妊娠率、精子密度、精子活率及前向运动精子率，制定疗效等级评价标准。应用ReviewManager 5．2软件进行Meta分析。结果 本项研究共有981名少弱精子患者入选，Meta分析结果显示采用口服左卡尼汀联合其他多种生精药物后的治疗总有效率明显高于单纯服用左卡尼汀口服液。结论 应用左卡尼汀联合其他不同机制的生精药物治疗少弱精子症时比单独应用左卡尼汀具有更加积极的治疗效果。

左旋肉碱；不育；少弱精子症；精液质量；Meta分析

男性不育与精液质量密切相关，男性少弱精症在男性不育症中占相当大的比例[1]，其精液中精子数量低于正常有生育能力的健康男性，且伴有精子活力低、前向运动能力差以及精子畸形率高等精液参数的改变，是一种较常见的男性不育症之一[2]。少弱精子症的发病病因复杂，目前缺少特效的治疗方法。早期实验在体外将左旋肉碱和乙酰左旋肉碱加到人精子中，可明显增加精子活力[3]；近十余年间，更多的临床研究证明了左旋肉碱作为转运脂肪酸进入线粒体的重要载体，具有参与精子能量代谢、降低精浆中活性氧物质、稳定精子细胞膜、抗精子凋亡等作用[4-5]，因此具有较好的提高精子活力和密度的效果。目前临床上最常用的左旋肉碱口服制剂是左卡尼汀口服液，其在治疗少弱精子症方面在国内外均有较为一致的疗效[6,7]。然而，在治疗少弱精子症时，多数具有经验的医师会适当应用其他非特异性促进生精的中成药物治疗，随着更多的中西医结合治疗方案被应用，目前关于左卡尼汀联合应用其他生精药物的临床研究并不少，但这些研究质量不一，样本量参差不齐，证据说服力有待加强。本研究通过对2009至2014年收集到的已完成的关于左旋肉碱联合其他非特异性药物与单独应用左卡尼汀治疗男性不育症的随机对照试验(randomized controlled trial controlled trial，RCT)进行有效性及安全性方面的评价，为临床合理治疗提供循证依据。

1 材料与方法

1．1 纳入标准 纳入涉及左旋肉碱联合其他非特异性药物治疗男性不育症患者中少、弱、畸精子症患者的RCT，排除因女方因素引起的不孕及男方染色体异常的患者，对照组给予单纯应用左卡尼汀口服液治疗，观察指标包括妊娠率、精子密度、精子活率及前向运动精子率。根据两组不同治疗方案的疗程结束后根据WHO《不育夫妇标准检查与诊断手册》并参照《中药新药临床研究指导原则》中有关疗效标准进行评定，制定疗效评价标准包括治愈：配偶怀孕；显效：虽未受孕，但治疗后精子密度>20×106/mL，精子活动力a加b级>50%或a级>25%，成活率>60%；有效：经治疗以后精子密度与精子活动力有群级间的改善，精子密度提升>30%，精子活力a加b级或者是a级提升>30%，成活率提升>30%；无效：经治疗以后的精子密度、成活率与精子活力提升<30%或者是无变化。

1．2 检索策略 检索中国生物医学文献数据库、中国知网期刊数据库、万方数据库以及维普期刊资源整合服务平台。检索词以“左卡尼汀”为主题词，“少弱精子症”或“不育症”为自由词，根据具体数据库调整，所有检索策略通过多次预检索后确定。

1．3 资料筛选与质量评价 2位研究者独立阅读所获文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验阅读全文，以确定是否符合纳入标准。2位研究者交叉核对纳入试验的结果，对有分歧而难以确定其是否纳入的试验通过讨论或由第3位研究者决定其是否纳入。

1.4 文献分级 检索到的资料用最新版Jadad量表(1～3分视为低质量，4～7分视为高质量)对文献的方法学质量进行评价，共4项：①随机序列的产生：a：恰当：计算机产生的随机数字或类似方法(2分)；b.不清楚：随机试验但未描述随机分配的方法(1分)；c.不恰当：采用交替分配的方法如单双号(0分)。②随机化隐藏：a.恰当：控制分配方案、或用序列编号一致的容器、现场计算机控制、密封不透光的信封或其他使临床医生和受试者无法预知分配序列的方法(2分)；b.不清楚：只表明使用随机数字表或其他随机分配方案(1分)；c.不恰当：交替分配、病例号、星期日数、开放式随机号码表、系列编码信封以及任何不能防止分组的可预测性的措施(0分)。③盲法：a.恰当：采用了完全一致的安慰剂片或类似方法(2分)；b.不清楚：试验陈述为盲法，但未描述方法(1分)；c.不恰当：未采用双盲或盲的方法不恰当，如片剂和注射剂比较(0分)。④撤出与退出，描述了撤出或退出的数目和理由(1分)，未描述撤出或退出的数目或理由(0分)。总分3～5分视为高质量随机对照研究，1～2分视为低质量随机对照研究(评分内容见表1)。

表1 纳入研究一般情况和质量评价

1．5 统计分析 采用RevMan5．2软件进行Meta分析。计数资料采用优势比(odds radio,OR)为疗效分析统计量；各效应量均以95%可信区间(confidence interval，CI)表示。各纳入研究结果间的异质性采用Q检验与I2值。当各研究间有统计学同质性P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型对各研究进行Meta分析；如各研究间存在统计学异质性P<0.1，I2>50%)，分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析，若两个研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，采用随机效应模型进行分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初检出143篇文献，其中中国知网数据库获得46篇，万方数据库获得43篇，中国生物医学文献数据库获得30篇，维普期刊资源整合服务平台获得24篇，阅读文题和摘要后，排除动物实验、综述、重复文章以及明显不符合纳入标准的文章129篇；所余14篇文献查找全文阅读后，排除6篇不符合纳入标准，最终纳入8篇文献。

2.2 纳入文献的一般情况及质量评价 共纳入8篇RCT。纳入文献的男性不育症患者的年龄区间为24～46岁，试验组患者口服治疗剂量的左旋肉碱(10 mL，b.i.d/t.i.d)以及各种非特异性药物(分别参照建议用量)，对照组单独给予治疗剂量的左旋肉碱。纳入文献的方法学方面，所有文献均提及所有患者随机分配，其中采用随机数字表法3篇，随机抽签法2篇，随机试验但未描述随机分配的方法3篇。

2.3 联合用药组与单纯左卡尼汀组间患者精子质量改善状况比较的Meta分析 平均效应的95%可信区间为(2.54，4.72)，合并效应统计检验Z=7.87，P<0．01，差异有显著性(图1)。分析结果表明，联合用药组在改善少弱精子症患者的精子质量的疗效上比单独应用左卡尼汀组具有更好的效果，本文对发表偏倚进行观察发现“漏斗图”中轴为中心基本对称(图2)，说明发表偏倚基本较少。

图2 左卡尼汀联合其他药物与单独左卡尼汀治疗Meta分析漏斗图

3 讨 论

少弱精症是男性不育的重要原因，一些能明确原因的少弱精症，包括生殖道梗阻、原发性睾丸病症、精索静脉曲张等，在去除病因后多数患者的精液质量会有改善，但对于病因不明的特发性少弱精症的治疗并没有特别有效的治疗方案。近年研究表明,附睾精子主要依靠长链脂肪酸和磷酯等物质在线粒体内β-氧化供能,但脂肪酸不能直接透过线粒体内膜,必须由肉碱转运，左旋肉碱不但转运脂肪酸和磷脂进入线粒体内,而且也是将脂肪酸转运至附睾上皮,再经附睾上皮转运至附睾管腔和精子细胞内的重要载体[16-17]。

近年来，国内在应用左卡尼汀治疗少弱精子症的同时，鉴于中西医治疗理论上的个体优势与互补结合，依据中西医结合的角度来联合应用滋补生精药物加强治疗，以提升治疗效果。本研究纳入的研究中，既有联合应用复方玄驹胶囊、生精胶囊、强龙益肾胶囊等中成药，也有十一酸睾酮等雄激素药物，本研究分析显示，左旋肉碱联合其他非特异性治疗药物可以较单独应用左旋肉碱更好地改善精子数量及活力。左卡尼汀联合十一酸睾酮的应用可以使少弱精子症的男性患者在提高精液质量的同时，亦可增加患者的性欲及性生活频率，这对于提高患者的妊娠率可能具有一定的作用[18]；联合其他多种中成药物以补肾益精为治疗原则，多采用补肾益精的中药为主方，多数药物可以舒张血管、促进血液循环进而发挥活血化瘀的效果，另外还通过温补肾阳、滋补肾阴、活血化瘀等功能，对男性不育症进行多环节、多途径、多靶点的治疗以提高生殖系统功能、改善精液质量的作用，这些中药提取物对生殖系统具有良好的保护作用，能促进睾丸生殖细胞正常发育[19-20]。本研究合并效应分析说明左卡尼汀口服液联合多种非特异性生精药物在提高男性精子数量和质量方面的优越性大于单一的服用左卡尼汀口服液。

本荟萃分析中采用的效应指标是通过统一疗效标准进行评定，对于评定中每一项的观察指标分析还需要进一步验证是否单独符合显著性差异，另外，分析中纳入的各种联合药物种类还有待进一步充实，我们还应注意到，本分析的观察时间选择在治疗后3月，而且精子质量的提高并非在短时期内可以确保受孕成功，因此，对于更长时间的终点事件的观察仍有待于大规模、多中心随机对照临床研究进行长期随访来证实。

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(编辑 王 玮)

L-carnitine alonevs. L-carnitine-based combination therapy on male infertility: aMeta-analysis

LI Jie, SUN Xiao-lei, LI Yue-yan, GAO Liang, GUO Mao-mao, CHEN Ren-fu

(Department of Urology, Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College, Xuzhou 221002, China)

Objective To compare the clinical efficacy of L-carnitine therapy alone and L-carnitine-based combination therapy in improving semen quality of patients with oligo-astheno-teratozoospermia. Methods Databases such as Wanfang, CNKI, and Chinese Bio-medical Literature Database were searched. Studies were evaluated and extracted by two reviewers independently with designed extraction form. The indexes included pregnancy rate, sperm concentration, sperm motility and forward motility rate. Then different categories of efficacy evaluation were formulated using PEDro Scale. Data were analyzed with RevMan 5.2 software. Results A total of 8 studies involving 981 participants were included.Meta-analysis showed that compared to L-carnitine alone, L-carnitine-based combination therapy had a higher semen quality improving rate [OR=3.46, 95%CI(2.54, 4.72)]. Conclusion L-carnitine-based combination therapy can moderately improve semen quality and is effective in treating male infertility than L-carnitine alone.

L-carnitine; infertility; oligo-astheno-teratozoospermia; semen quality;Meta-analysis

2015-02-26

2015-04-16

陈仁富，主任医师,副教授.E-mail：renfu-chen@yahoo.com

李节(1989-)，男(汉族)，住院医师.研究方向：泌尿外科临床研究.E-mail:lijie9336@163.com

时间：2015-05-08

网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1374.R.20150508.0955.002.html

R698.2

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.10.011