奥沙利铂联合化疗治疗结肠癌患者的疗效分析及对细胞因子的影响*

廖德贵王珊周春辉黄世章赖妙玲

奥沙利铂联合化疗治疗结肠癌患者的疗效分析及对细胞因子的影响*

廖德贵①王珊①周春辉①黄世章①赖妙玲①

目的：探讨奥沙利铂联合亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶治疗结肠癌的有效性及对细胞因子水平的影响。方法：选取2013年1月-2015年2月于本院收治的晚期结肠癌患者78例作为研究对象，采用随机数字表法将其分为对照组和观察组，每组39例。对照组给予亚叶酸钙及5-氟尿嘧啶联合治疗，观察组在进行联合治疗的基础上加用奥沙利铂，8周为1个疗程，2个疗程后比较两组治疗总有效率和不良反应发生率，应用ELISA法检测血清肿瘤坏死因子及白细胞介素水平。结果：观察组治疗总有效率高于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05）；两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-2（IL-2）水平均高于治疗前，白细胞介素-6（IL-6）血清水平低于治疗前，且观察组IL-6、IL-2及TNF-α水平均优于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：奥沙利铂联合化疗治疗晚期结肠癌疗效明确，并可有效改善患者免疫功能，值得临床推广应用。

结肠癌；TNF-α； IL-2；IL-6；奥沙利铂

结肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病原因尚不十分明确，例如结肠息肉、慢性炎症性病变、高脂肪少纤维的饮食习惯、生存环境改变和遗传等多种因素均与其发病相关，结肠癌是结肠黏膜上皮在上述多种致癌因素的作用下导致发生的恶性病变[1]。由于结肠癌发病隐匿，因此目前早期发现结肠癌的几率并不高，往往患者就诊时多已发现到了结肠癌晚期。到了结肠癌晚期时，其治疗效果一般较差，这是因为肿瘤具有扩散、转移的能力，而目前放疗、手术都只是局部治疗，即使手术加放疗仍然无法有效解决肿瘤扩散、转移的问题[2]。目前，对于晚期结肠癌的治疗，常常用铂类药物进行联合化疗，或配合以局部放疗[3-4]。本研究对奥沙利铂联合化疗治疗晚期结肠癌患者的疗效和安全性进行观察，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月-2015年2月于本院肿瘤科住院检查的晚期结肠癌患者78例作为研究对象，年龄42～68岁，平均（48.2±5.4）岁，均经病理检测、肿瘤标志物检查和肠镜确诊，病程0.7～2.3年。所有患者的卡氏（Karnofsky，KPS）评分≥60分，无化疗禁忌，肝肾功能和血常规正常，预计生存期>3.5个月。手术切除肿瘤，肿瘤组织进行病理检测，检测出中分化腺癌34例。高分化腺癌23例，黏液腺癌9例和印戒细胞癌（SRCC）12例。采用随机数字表法将其分为对照组和观察组，每组39例，两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经所有患者同意并签署知情同意书，且经本院医学伦理委员会审查批准进行。

1.2 方法 对照组用传统的化疗方案进行治疗：第1～5天静脉滴注亚叶酸钙（150 mg/m2，齐鲁制药有限公司）2 h和氟尿嘧啶（500 mg/m2，天津金耀氨基酸有限公司）4 h，连续治疗2个疗程（8周为1个疗程）。在对照组治疗方案的基础上，观察组联合用奥沙利铂进行治疗，静脉滴注奥沙利铂（130 mg/m2，江苏恒瑞医药股份有限公司）4 h。2个疗程后，对两组的总有效率和不良反应发生率进行比较；收集患者化疗前后的外周血各5 mL，离心进行血清分离，按ELISA试剂盒（武汉博士德生物工程有限公司）说明书进行，检测治疗前后白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素2（interleukin-2，IL-2） 和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis fator-α，TNF-α）等血清因子的表达水平。

1.3 疗效判定标准 根据WHO（1981年）指定的标准对治疗效果进行评估，包括有完全缓解（complete remission，CR）：经检测，各项指标均表明病灶消失；部分缓解（partial remission，PR）：病灶缩小，幅度≥50%，各种症状、体征多数缓解；稳定（stable disease，NC）：病灶缩小幅度位于25%～50%，症状、体征出现部分改善；进展（progression disease，PD）：出现新病灶或病灶缩小幅度≤25%，症状、体征未见改善甚至恶化[5]。总有效率（%）=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。

1.4 统计学处理 对所得数据用SPSS 19.0软件进行统计分析，计量资料用（±s）表示，比较采用t检验，计数资料比较以率（%）表示，比较采用 字2检验，两变量间的相关性采用直线相关分析进行，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组总有效率比较 治疗后，观察组总有效率高于对照组，比较差异有统计学意义（ 字2=4.622，P=0.032），见表1。

表1 两组总有效率比较

2.2 两组不良反应发生率比较 两组血小板减少、白细胞下降、腹泻及恶心发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

表2 两组不良反应发生情况比较 例

2.3 两组血清IL-6、IL-2、TNF-α情况比较 治疗前，两组血清IL-6、IL-2和TNF-α水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组IL-6水平低于治疗前，IL-2和TNF-α水平高于治疗前，且观察组IL-6、IL-2及TNF-α水平均优于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组血清IL-6、IL-2、TNF-α情况比较（±s） ng/L

表3 两组血清IL-6、IL-2、TNF-α情况比较（±s） ng/L

IL-2TNF-α

3 讨论

奥沙利铂、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶为化疗的常用药物，药物作用机制主要是影响肿瘤细胞DNA的合成[6-9]。奥沙利铂具有肾毒性小，骨髓抑制率低的特点，它可与肿瘤细胞的DNA进行共价结合，进而激活一系列的信号传导通路，对DNA的复制进行破坏，促进肿瘤细胞发生凋亡，从而达到抑制肿瘤生长的作用[6-7]。而亚叶酸钙是细胞周期非特异性的一类药物，对大多数肿瘤细胞都具有生长抑制作用，DNA链间及链内交链均是其主要作用靶点，两者结合而形成复合物，进而与核蛋白及胞浆蛋白结合，最终影响DNA的复制[8]。5-氟尿嘧啶是一种胸苷酸合成酶抑制剂，是尿嘧啶的衍生物，在细胞内其可转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸，能抑制脱氧胸苷酸合成酶的功能，从而阻止脱氧核苷酸发生甲基化而转变为胸腺嘧啶脱氧核苷酸，因此达到影响肿瘤细胞DNA合成的效果[9]。

本研究在利用亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶对结肠癌患者进行治疗的同时，联合奥沙利铂一起进行化疗，结果表明采用奥沙利铂联合治疗的有效率明显高于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05）；联合治疗可以减少不良反应的出现。因此，奥沙利铂联合治疗可以改善化疗的疗效。这与目前的诸多研究结论相符[10-13]。不过，关于其是否可以减少不良反应的发生还需要进一步探讨。

有研究证明，肿瘤患者自身机体存在以细胞免疫为主的抗肿瘤机制，主要由各种细胞因子（例如IL-2、IL-6和TNF-α等）组成和进行调节[14]。因此，如能增加患者体内的细胞因子水平，就能够改善患者的免疫功能，提高患者的生存质量，从而提高晚期癌症患者的治疗有效率。本研究发现治疗后两组血清TNF-α及IL-2水平均明显升高，IL-6血清水平下降，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。这说明，奥沙利铂联合治疗能明显改善肿瘤患者的免疫功能，从而利于患者的治疗效果。血清中的IL-6可由活化的单核巨噬细胞、B细胞、T细胞和成纤维细胞等产生，是一种具有多种生物学效应的促炎细胞因子，可促进细胞分裂增殖，与激活c-fos原癌基因的作用伴随出现[15]。临床上已经广泛注意到IL-6在恶性肿瘤患者血清中有较高的表达水平，提示IL-6对肿瘤生长有调理作用[16]。重组人IL-6对人肺巨噬细胞和人肺腺癌细胞有促进生长作用，且呈浓度依赖性和时间依赖性[17]。IL-2是一种可溶性的细胞间信使，对于T细胞和抗原递呈细胞（APC）的增殖、分化均具有促进作用，有利于较强的细胞介导的特异性抗肿瘤免疫反应的产生[18]。应用全身给予IL-2进行免疫治疗已经在一些癌症中进行，并且取得了一定的临床疗效。而TNF-α是一种具有多种功能的细胞因子，其在结肠癌浸润过程中的重要作用已有研究证明[19]。目前多项研究均表明，TNF-α表达于多种实体瘤细胞质中，例如Volland等[20]利用原位杂交方法对肿瘤细胞进行检测发现，肿瘤细胞存在自分泌TNF-α，而自分泌的TNF-α具有促进肿瘤细胞生长的作用，且能直接促进肿瘤浸润发生。晚期癌症患者体内的IL-2、TNF-α和IFN-γ等细胞因子水平明显低于早期癌症患者，这说明晚期癌症患者的细胞免疫功能下降甚至出现严重障碍，从而降低患者的免疫力和抵抗力。在应用化疗药物进行治疗时，化疗药物往往会抑制细胞因子的表达水平，降低机体的免疫功能，从而影响治疗效果。因此，在化疗的同时如能提高TNF-α、IL-2等细胞因子的水平，就可以改善患者的免疫功能，抑制肿瘤血管新生，而利于肿瘤治疗疗效的提高。而本研究发现，奥沙利铂联合治疗恰恰能达到上述效果。

综上所述，亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶及奥沙利铂联合治疗，可以明显改善晚期结肠癌治疗的疗效，并且安全性好、不良反应发生率低，对于患者治疗后的生活质量改善也尤为显著。因此，此种联合治疗方案值得进一步推广，使其在结肠癌的治疗中发挥重要的作用。

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Curative Effect of Oxaliplatin Combined with Chemotherapy in the Treatment of Colon Carcinoma and Its Influence on Cytokines

/LIAO De-gui，WANG Shan，ZHOU Chun-hui，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（33）：004-007

Objective：To investigate the therapeutic efficacy and safety of Oxaliplatin combined with Calcium Folinate and 5-FU in the treatment of colon carcinoma and its influence on the levels of cytokines in serum.Method：A total of 79 patients with advanced stage colon carcinoma in our hospital from January 2013 to February 2015 were selected and randomly divided into the observation group and the control group，each group had 38 cases.The control group was treated by Calcium Folinate and 5-FU，while the observation group was treated by Oxaliplatin on the basis of the control group.The effective rate，incidence of adverse reaction and the serum levels of tumor necrosis and interleukin of the two groups were compared.Result：The total effective rate of the observation group was significantly better than that of the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.The difference in the incidence of adverse reactions was not statistically significant（P>0.05）.After treatment，the serum levels of TNF-α and IL-2 of the two groups were higher than those before treatment，the serum level of IL-6 was lower than that before treatment，the serum levels of TNF-α，IL-6 and IL-2 of the observation group were better than those of the control group，the differences were all statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Oxaliplatin combined with chemotherapy in the treatment of colon carcinoma can achieve an clear effect and it can improve patients’ immunologic function.It is worthy of clinical application.

Colon cancer；Tumor necrosis factor-α；Interleukin 2；Interleukin 6；Oxaliplatin

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.33.002

2015-05-20） （本文编辑：王利）

2014年国家自然科学基金资助（81402025）

①广州医科大学第二附属医院 广东 广州 510260

廖德贵

First-author’s address：The Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou 510260，China