DFPP 联合他汀类降脂药物治疗NS 合并高胆固醇血症患者的疗效观察

张鞠蕾 陈华 易梅珍 李娇庆

肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)是临床上较常见的肾脏损害综合征，多见于各种原发性肾小球肾炎，以大量蛋白尿、严重水肿、低蛋白血症和高脂血症为特点，可有感染、血栓、高胆固醇血症、营养不良、肾功能衰竭等并发症，其中高胆固醇血症并发症是NS严重的致死性并发症之一［1］。NS 患者出现严重高胆固醇血症的发生率为10% ～40%，部分患者虽无血栓形成，但血液中纤维蛋白降解产物显著增加，存在高凝状态，若不及时治疗会对肾脏造成不可逆的损害［2］。临床治疗NS 合并高胆固醇血症的常规药物为阿托伐他汀，是一种他汀类药物，可以在短期内有效清除血清胆固醇，降低血脂浓度，但单独使用疗效有限。本研究对我院收治的NS 合并高胆固醇血症患者76 例实施双重血浆置换(DFPP)联合阿托伐他汀，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2011 年7 月至2014 年3月收治的NS 合并高胆固醇血症患者76 例，随机分为联合组和对照组，每组38 例。联合组:男21 例，女17例;年龄13 ～60 岁，平均年龄(31 ±11)岁;病程1 ～5年，平均病程(2.4 ±1.6)年;原发疾病:原发性局灶节段性肾小球硬化23 例，足细胞病9 例，膜性肾病6 例。对照组:男25 例，女13 例;年龄15 ～60 岁，平均年龄(31 ±12)岁;病程1 ～5 年，平均病程(2.8 ±1.7)年;原发疾病:原发性局灶节段性肾小球硬化26 例，足细胞病7 例，膜性肾病5 例。2 组患者性别比、年龄、病程及原发疾病比较差异无统计学意义(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准［3］:所有患者诊断均符合《内科学》第7 版关于肾病综合征合并严重高胆固醇血症的诊断标准;患者的总胆固醇(TC)＞10 mmol/L，血肌酐＜265.2 μmol/L;均为标准疗程的激素或免疫抑制剂治疗效果不佳的患者;既往未接受降脂治疗;均签订知情同意书并通过我院医学伦理委员会的批准。

1.2.2 排除标准:合并严重的心、肝等重要器官功能障碍的患者;合并其他严重肾脏病变的患者;对治疗药物有严重不良反应的患者。

1.3 治疗方法 对照组患者给予阿托伐他汀治疗，口服阿托伐他汀片(湖南迪诺制药有限公司)20 mg/次，3 次/d，口服。联合组采用DFPP +阿托伐他汀治疗，在口服阿托伐他汀片的基础上联合DFPP。使用血液净化装置IQ21(日本旭化成公司生产)，OP-08 血浆分离器，EC-30 血浆成分分离器。选择患者右侧颈内静脉留置双腔导管为血管通路，低分子肝素抗凝。其首剂量为2 000 U，500 U/h，血流量为80 ～100 ml/min，血浆分离流量为28 ～30 ml/min，血浆成分分离流量为15 ml/min，弃浆为450 ～500 ml。置换液为4%白蛋白液，每次置换血浆量为2 ～4 L，置换时间为2 ～3 h。

1.4 检测方法 患者在治疗前后清晨抽取空腹血5 ml，血液凝固后在4 000 r/min 的离心机中进行离心10 min，分离血清于－20℃的低温保存。采用URIT-8060 全自动生化分析仪测定(购自上海恒盛医疗器械有限公司)血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、载脂蛋白A、载脂蛋白B、24 h 尿蛋白定量、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、肌酐清除率(Ccr)，试剂购自北京金豪制药股份有限公司。采用日立7060 全自动生化分析仪测定血清白蛋白(Alb)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、纤维蛋白原(Fib)水平，其中试剂购于中生北控生物科技有限公司。为保证试验结果的一致性，所有的检测均由专人严格按照说明书进行操作。

1.5 观察指标 观察2 组患者治疗前及治疗4 周后的血脂指标变化情况:TC、TG、LDL-C、HDL-C、载脂蛋白A、载脂蛋白B;2 组患者的血浆蛋白水平:Alb、IgG、IgA、IgM、Fib;治疗前后的肾功能指标变化情况:24 h尿蛋白定量、BUN、Scr、Ccr。

1.6 统计学分析 应用SPSS 17.0 统计软件，计量资料以± s 表示，2 组间比较采用两独立样本t 检验，组内治疗前后比较采用配对t 检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者血脂指标比较 治疗前2 组患者的TC、TG、LDL-C、HDL-C、载脂蛋白A、载脂蛋白B 比较差异无统计学意义(P ＞0.05);治疗后2 组患者的TC、TG、LDL-C、HDL-C、载脂蛋白A、载脂蛋白B 较治疗前均显著降低(P ＜0.05)，联合组降低较对照组更加显著(P ＜0.05)。见表1，图1、2。

表1 2 组患者血脂指标比较n =38，mmol/L，± s

表1 2 组患者血脂指标比较n =38，mmol/L，± s

注:与治疗前比较，* P ＜0.05;与对照组比较，#P ＜0.05

指标联合组对照组治疗前 治疗后TC 17.6±4.6 10.1±2.4* # 16.9±4.5 12.9±2.7治疗前 治疗后*TG 4.6±1.0 3.3±0.7* # 4.5±0.9 3.8±0.8*LDL-C 9.3±2.4 1.9±0.7* # 9.1±2.2 3.2±1.3*HDL-C 1.04±0.09 0.95±0.06* # 1.08±0.10 0.91±0.06*载脂蛋白A 2.04±0.19 1.22±0.11* # 2.08±0.17 1.51±0.13*载脂蛋白B 2.52±0.26 0.35±0.06* # 2.47±0.24 0.72±0.13*

图1 2 组患者的TC 变化趋势图

图2 2 组患者的TG 变化趋势图

2.2 2组患者血浆蛋白水平比较 治疗前2 组患者的Alb、IgG、IgA、IgM、Fib 值比较差异均无统计学意义(P ＞0.05);治疗后2 组患者的IgA、IgM、Fib 较治疗前显著降低(P ＜0.05);治疗后联合组的IgA、IgM、Fib 显著低于对照组(P ＜0.05)。见表2。

表2 2 组患者的血浆蛋白水平比较 n =38，g/L， ± s

表2 2 组患者的血浆蛋白水平比较 n =38，g/L， ± s

注:与治疗前比较，* P ＜0.05;与对照组比较，#P ＜0.05

指标联合组对照组治疗前 治疗后Alb 23.60±4.30 25.10±4.80 24.10±4.50 24.90±治疗前 治疗后4.30 IgG 2.60±1.10 2.30±0.80 2.40±1.00 2.20±0.60 IgA 1.81±0.90 0.43±0.16* # 1.60±0.70 0.72±0.20*IgM 1.60±0.80 0.21±0.04* # 1.50±0.80 0.29±0.05*Fib 4.21±0.41 1.70±0.26* # 4.01±0.39 2.40±0.31*

2.3 2组患者肾功能指标比较 治疗前后2 组患者的24 h 尿蛋白定量、BUN、Scr、Ccr 值比较差异均无统计学意义(P ＞0.05)。见表3。

表3 2 组患者肾功能指标比较 n =38， ± s

表3 2 组患者肾功能指标比较 n =38， ± s

指标联合组对照组治疗前 治疗后尿蛋白定量(g/24 h)治疗前 治疗后9.8±4.1 9.6±4.2 9.6±4.2 9.3±3.9 BUN(mmol/L) 7.6±1.2 7.4±0.9 7.7±1.4 7.5±1.0 Scr(μmol/L) 183.6±92.4 163.5±81.2 178.5±86.2 172.6±80.4 Ccr(ml/min)92.5±11.4 94.3±10.8 93.8±12.5 95.1±12.6

3 讨论

NS 主要是由一组原发性肾小球病变引起，导致肾小球毛细血管壁对血浆蛋白通透性明显增高的临床综合性病症。高胆固醇血症是NS 的常见并发症之一，其发病机制尚不明确，可影响原发病治疗的反应性并引发心血管疾病，不利于预后［4］。患者特征性临床症状为低蛋白血症和白蛋白尿，若不及时治疗，肾功能会在短时间内出现恶化、衰竭，造成不可逆性肾功能损害，影响患者生命健康［5］。阿托伐他丁钙片作为NS合并严重高胆固醇血症的临床常规药物，属于他汀类药物，是HMG-CoA 的还原酶抑制剂的一种，可以提高血清胆固醇的清除速率，降低患者血脂的浓度，达到将脂的作用，但单独使用阿托伐他丁钙片的远期临床效果有限，因此我们实施联合DFPP 方案进行治疗。

DFPP 是一种新型的血液净化技术，将患者血液引出体外，且经过特殊装置分离血浆与血液细胞，再将血液细胞与新补充的血浆置换液一起输回体内［6］。DFPP 可以通过体外循环清除方法，有效清除患者机体内部的致病因子，如抗体、免疫复合物与异体抗原，还可以降低血浆中毒性介质，降低患者血脂水平，但治疗后其反弹显著。频繁使用DFPP 治疗会增加医疗成本，引发并发症［7］。联合治疗中，DFPP 通过抑制患者机体脂蛋白合成，避免了治疗后血脂反弹;阿托伐他汀药物可迅速降低机体内脂蛋白负荷，更高得控制血脂水平［8］。两者联合应用，可以有效抑制肝胆固醇的合成，通过限速酶减少合成低密度的脂蛋白胆固醇(LDL-C)，调节受体基因肝脏低密度的脂蛋白(LDL)的表达形式，缓解血液循环中的LDL 的含量，改善血脂水平与肾功能［9］。本研究结果显示，治疗后联合组患者的TC、TG、LDL-C、HDL-C、载脂蛋白A、载脂蛋白B 低于对照组患者(P ＜0.05)，且联合组的IgA、IgM、Fib 显著低于对照组(P ＜0.05)。这说明DFPP 联合阿托伐他汀可以有效抑制平滑肌细胞增殖，改善血管内皮功能，干扰血小板活化、聚集，抑制炎性反应，快速清除血清胆固醇的速率，降低患者血脂浓度，达到降脂作用。本研究发现，2 组患者治疗前后的24 h尿蛋白定量、BUN、Scr、Ccr 等肾功能指标比较差异均无统计学意义(P ＞0.05)。这表明双重血浆置换联合阿托伐他汀治疗肾病综合征严重高胆固醇血症的临床疗效显著优越于单纯使用阿托伐他汀，有效降低血脂与胆固醇水平，这一结果与相关文献报道［10］一致。因此，我们认为临床上对于NS 合并严重高胆固醇血症患者的治疗，建议实施联合治疗方案，可以相对选择性清除血浆大分子蛋白，减少白蛋白丢失与补充量，增加单次治疗处理血浆量，提高对致病性抗体的清除率。

综上所述，DFPP 联合阿托伐他汀治疗肾病综合征合并严重高胆固醇血症具有显著临床疗效，可以有效改善患者的血脂指标与肝功能，稳定血流动力学，提高机体免疫力，预防心血管事件的发生。

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