尼可地尔联合单硝酸异山梨酯缓释片治疗老年顽固性不稳定型心绞痛临床研究

张清芬 袁华兵 倪艳辉 曹广运 袁静 王文静

心绞痛是目前临床上最常见的冠心病类型之一，由于冠状动脉血流急剧下降或心肌耗氧供需求不平衡时冠状动脉短暂供血不足引起。不稳定型心绞痛是心内科住院患者最常见的心绞痛类型，老年心绞痛患者由于高龄，多种疾病并存，常合并糖尿病、高血压、脑血管病等，而且冠状动脉多为多支复杂病变，所以心绞痛症状频发，不易控制，为顽固性心绞痛高发人群。2012年加拿大CCS/CPS 顽固性心绞痛治疗指南中指出［1］:这些患者的心绞痛症状对于常规冠状动脉治疗如硝酸酯类、钙拮抗剂、β-受体阻滞剂、血管保护剂具有抵抗性，而经皮冠状动脉介入治疗及冠状动脉旁路移植术治疗患者不能耐受。近年来增强型体外反搏在顽固性心绞痛治疗取得一定进展，但在临床实践应用中受到一定限制［2］。目前来说加强药物治疗改善患者心绞痛症状，提高其生活质量成为治疗顽固型心绞痛最现实选择。尼可地尔为新型抗心绞痛药物，其可以通过激活鸟苷酸环化酶，开放ATP-依赖性钾通道，发挥血管扩张作用［3］。本研究探讨尼可地尔联合单硝酸异山梨酯缓释片治疗老年顽固性不稳定型心绞痛临床疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2013 年7 月至2015 年6 月本院心内科收治的老年顽固性心绞痛患者46 例，男26 例，女20 例，年龄61 ～89 岁，平均(74.2 ±3.8)岁;其中合并高血压15 例，糖尿病30 例，高脂血症12 例。46 例中，16 例为冠心病行PCI 支架术后的顽固性心绞痛患者。所有患者经冠状动脉造影或冠状动脉CT 证实存在冠状动脉严重病变，部分患者伴有钙化。所有患者遵医嘱正规剂量应用抗心绞痛药物，胸痛的症状改善不明显，心电图检查显示:ST-T 均有不同程度的改变，患者心绞痛发作频繁，属于不稳定型心绞痛患者，每周发作≥8 次。所有患者无使用尼可地尔和单硝酸异山梨酯缓释片禁忌症。

1.2 排除标准 (1)急性心肌梗死患者;(2)血压≤100/60 mm Hg 患者;(3)心功能Ⅳ级心力衰竭患者;(4)合并颈动脉严重狭窄或脑血管后遗症患者;(5)活动性出血患者。

1.3 分组 将患者随机分为观察组和对照组，对照组(常规用药+单硝酸异山梨酯缓释片)23 例，男13 例，女10 例;年龄61 ～87 岁，平均(73.2 ±3.8)岁。观察组(常规用药+单硝酸异山梨酯缓释片+尼可地尔)23 例，男13 例，女10 例;年龄62 ～89 岁，平均(74.6 ±3.2)岁。全部患者无肝肾功能异常及凝血功能障碍。见表1。

表1 2 组患者一般情况资料 n =23，± s

表1 2 组患者一般情况资料 n =23，± s

指标 对照组 观察组年龄(岁)73.2 ±3.8 74.6 ±3.2性别(例，男/女) 13/10 13/10血压(mm Hg) 135 ±14 142 ±11空腹血糖(mmol/L) 7.8 ±2.5 6.9 ±3.2吸烟指数 357 ±42 324 ±46体重指数(BMI) 26.5 ±7.5 27.4 ±5.5支架植人数［例(%)］ 7 (30.43) 9(39.13)心绞痛发作次数(周)12.4 ±2.5 13.3 ±2.9

1.4 方法 所有患者均接受冠心病二级预防用药治疗，包括口服阿司匹林、氯吡格雷、β-受体阻滞剂、他汀类降脂药、硝酸异山梨酯片、皮下注射低分子肝素等，对照组在常规治疗基础上再联合使用单硝酸异山梨酯缓释片60 mg(依姆多，国药准字H20030417，生产厂家:阿斯利康制药有限公司)，1 次/d，根据患者心绞痛发作时间早上或晚上应用。观察组患者在常规治疗基础上再联合使用尼可地尔(喜格迈，Tohoku Nipro Pharmaceutical Corporation)，尼可地尔5 mg/次，口服，3 次/d;单硝酸异山梨酯缓释片的具体方法与对照组一致。治疗4 周后对患者进行疗效以及不良反应发生率进行评价。

1.5 观察指标 用药期间主要观察并记录患者心绞痛及心电图变化情况和临床药物不良反应。用药期间定期复查血常规、出凝血时间和肝肾功能变化。

1.6 疗效判定标准 心绞痛疗效标准参照《临床疾病诊断依据治愈好转标准》制定，显效:治疗后心绞痛症状消失或基本消失，发作次数减少80%以上;有效:心绞痛发作次数减少50%以上;无效:未达上述标准。心电图疗效标准，显效:静息心电图恢复正常;有效:静息心电图缺血ST 段下移治疗后回升0.10 mV 以上，但未达正常;无效:心电图无明显变化。总有效率(%)=(显效+有效)/总例数×100%。

1.7 统计学分析 应用SPSS 14.0 统计软件，计量资料以±s 表示，组间比较采用t 检验，计数资料采用率表示，组间资料的比较采用χ2检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组23 例患者，治疗后临床症状改善明显，其中显效16 例(69.56%)，有效6(26.08%)例，总有效率达95.65%;而对照组的23 例中，显效10 例(43.74%)，有 效7 例(30.43%)，总有效率达73.91%。2 组差异有统计学意义(P ＜0.05)。心电图改善情况观察组显著优于对照组，其显效例数和有效例数分别为12 例(52.17%)和9 例(39.13%)，总有效率达91.30%;而对照组的显效率和有效率分别为9 例(39.13%)和6 例(26.08%)，总有效率达65.21%，2 组差异有统计学意义(P ＜0.05)。见表2、3。

表2 心绞痛发作次数及持续时间比较n =23，例(%)

表3 2 组心电图改善情况比较 n =23，例(%)

2.2 2组治疗过程中不良反应发生情况 观察组患者中发生低血压1 例，1 例患者出现头痛，不良反应发生率为8.69%;对照组患者中发生低血压1 例、2 例患者出现头痛，不良反应发生率为13.04%;2 组差异无统计学意义(P ＞0.05)。2 组患者血常规及肝肾功能在治疗前后无明显变化，且均无严重不良反应发生。

3 讨论

心肌氧供与需求不平衡时会发生心肌缺血，因为在休息状态下心肌氧的汲取已接近最大值，所以任何组织氧需求的增加需要通过冠状动脉血流的增加来实现［4］。不稳定心绞痛时，心肌缺血主要由于冠状动脉血流突然下降或由于被不稳定斑块侵蚀或破裂位置微血栓的形成使冠状动脉血流下降所致。血管平滑肌收缩使冠状动脉血管阻力增加，促使冠脉血流进一步下降［5］。冠状动脉的血管阻力受许多因素的调节，包括激活的血小板释放的旁分泌因子、腺苷，以及局部NO、前列环素、内皮素、缺氧、酸中毒、ATP-敏感性K+通道、神经内分泌拮抗剂、神经张力及血管剪切力。顽固性心绞痛属于高危不稳定心绞痛，患者胸痛发作频率及程度均较前加重，持续时间延长，缓解较以往困难，心电图有明显的缺血样改变，其往往是冠状动脉病变加重和急剧恶化的表现，及时治疗有助于避免发生急性心梗、猝死等急性冠脉事件。本研究显示在基础治疗的情况下加用单硝酸异山梨酯缓释片可部分缓解顽固性心绞痛患者心肌缺血症状，但其总体结果不尽人意。在此基础上再联合应用尼可地尔治疗老年顽固性心绞痛可明显提高临床疗效，总体有效率上升为95.65%，较传统的基础治疗组疗效显著，且无严重不良反应，患者依从性好。也就是说尼可地尔协同单硝酸异山梨酯缓释片用于老年顽固性心绞痛治疗可加强抗心肌缺血效应，发挥更好治疗心绞痛作用。

尼可地尔作为一种ATP 敏感性K+通道激活剂，可扩张外周及冠状动脉［6］。有研究发现，尼可地尔可通过类似缺血预处理效应发挥心肌保护作用［7］。另外，尼可地尔可通过间接类似硝酸酯样作用扩张静脉及冠状动脉［6］。其在治疗稳定性及各种类型心绞痛的临床研究中均显示具有较好抗心绞痛作用，并能显著减少心血管事件的发生，改善冠心病患者的预后［8］。Matsushita 等［9］研究显示尼可地尔可预防缺血诱导的恶性心律失常。最近有研究比较了硝酸异山梨酯片、单硝酸异山梨酯片及尼可地尔对缺血性心脏病患者心绞痛控制及内皮依赖性血管舒张作用，结果显示三者均可改善冠心病患者的心绞痛症状及其内皮依赖性血管舒张功能，而尼可地尔具有更显著作用［10］。Dutra 等［11］研究了尼可地尔对于小鼠不同疼痛模型及炎性疼痛的作用，结果显示，尼可地尔可通过激活阿片样物质达到止痛作用。此最新研究进一步揭示了尼可地尔作为抗心绞痛药物可通过激活阿片样物质直接起到止痛作用。因此，在心肌缺血时尼可地尔即可通过扩张血管又可通过内在止痛活性缓解心绞痛患者的临床症状。

本研究中对照组及观察组患者低血压和头痛的不良反应发生率均较低低，二者差异无统计学意义(P ＞0.05)。由于本研究临床观察时间短，对于长期应用尼可地尔患者应密切关注其发生皮肤溃疡及胃肠溃疡的风险，近年研究显示长期应用尼可地尔患者其发生皮肤及胃肠溃疡的风险明显增加［12］。

综上所述，尼可地尔作为一种新型的扩张冠状动脉药物，联合应用单硝酸异山梨酯缓释片，在治疗老年顽固性心绞痛方面有具有较为显著的效果。

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