罗布麻溶蚀型包衣脉冲片释药时滞对溶蚀速率的响应研究*

★ 杨华生 吴璐 罗永明 高文军＊ (江西中医药大学 南昌330004)

脉冲给药系统(Pulsed Drug Delivery System，PDDS)是根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要定时释放药物的一种药物传输系统。20世纪90年代，PDDS就引起了药剂学家的注意，但已上市的PDDS还不多，如Searle公司开发的维拉帕米等脉冲给药制剂，主要是PDDS目前还存在“时滞”的重现性差、释放不规律等问题。PDDS存在的这些问题，与控制药物释放的高分子聚合物在释放介质、胃肠道中的行为密切相关。本课题组前期已开发了基于溶蚀型的罗布麻压制包衣定时脉冲片［1］，本文进一步研究药物从由氢化蓖麻油、聚乙二醇等溶蚀型包衣材料中的释放规律，考察脉冲片溶蚀速率对时滞的影响，探索脉冲制剂中高聚物溶蚀行为与时滞之间的响应关系，为溶蚀型脉冲给药制剂的处方设计提供指导。

1 仪器与试药

1.1 仪器 THP花篮式压片机(上海天祥健台制药机械有限公司);ZRS-8G智能溶出试验仪(天大天发科技有限公司);752-紫外-可见分光光度计(上海欣茂仪器有限公司)。

1.2 试药 芦丁对照品(中国药品生物制品检定所，批号10080-20707);罗布麻叶购自北京同仁堂饮片有限公司，产地吉林，经江西中医药大学付小梅副教授鉴定为夹竹桃科植物罗布麻(A pocy num Venet um L.)的干燥叶，水提纯化后得罗布麻叶精制物;微晶纤维素(上海凤鸿医药科技);羧甲基淀粉钠(上海凤鸿医药科技);甘露醇(Beijing solarbio science＆Technology Co.Ltd.Japan);硬脂酸镁(国药集团化学试剂有限公司);聚乙烯吡咯烷酮(PVP，国药集团化学试剂有限公司);氢化蓖麻油(hydrogenated castor oil，HCO;国药集团化学试剂有限公司);聚乙二醇6 000(PEG6 000;南京威尔化工有限公司);其余试剂为分析纯，水为去离子水。

2 方法

2.1 基于溶蚀型脉冲片设计原理 高聚物是在药物传递系统(Drug Delivery System，DDS)常采用的基质，是精确控制药物释放的主要执行者。根据溶解特点，可将高聚物分为不溶性基质和溶蚀性基质两类，药物从不溶性基质内扩散释放是典型的单动边界问题(one moving boundary problem)，其研究结果在DDS中得到了应用［2-3］。药物从溶蚀性基质内扩散释放的同时，基质由于“溶蚀”作用导致药物扩散的通路发生改变，在数学模型上属于双动边界问题(two moving boundary problem)。如图所示，罗布麻包衣脉冲片采用羧甲基淀粉钠等溶胀性高分子材料制备片芯，压制包衣中包括亲水性溶蚀材料PEG6 000，亲脂性溶蚀材料HCO。罗布麻包衣脉冲片置于释放介质中，包衣表层的HCO开始溶蚀，同时PEG6 000开始由表至里逐渐溶解形成通道，导致包衣深层HCO的溶蚀，片芯中药物在水的作用下溶解，顺浓度梯度开始释放，与此同时，片芯中溶胀性材料羧甲基淀粉钠吸水膨胀，加剧了片芯的溶蚀而致片剂崩解，药物快速释放。

2.2 罗布麻压制包衣脉冲片的制备 将罗布麻叶提取物、羧甲基淀粉钠、甘露醇、微晶纤维素等辅料混合均匀，加入适量的5%PVP醇溶液(5g PVPk30，溶于100mL无水乙醇)作为粘合剂，制软材，过20目筛挤压制粒，采用6.0mm平冲，控制片芯硬度为(49±4.9)牛顿，压片得片芯(片芯重为0.25g)。将氢化蓖麻油与聚乙二醇6 000混合，置98℃水浴加热，待熔融后，搅拌15min，混匀后倾倒在表面皿中，室温冷却固化，研磨粉碎，过100目筛，得外层包衣粉末。将1/3的外层包衣粉末置10mm冲模中，铺平;将片芯置于粉末中央，再将2/3外层包衣粉末加入冲模中，控制硬度为(49±4.9)牛顿，压制得罗布麻压制包衣脉冲片。

2.3 累积释放度测定 取罗布麻压制包衣脉冲片，照溶出度测定方法中的转篮法(《中国药典》2010年版二部附录XC第一法)进行溶出度实验。测定时，取经脱气处理的蒸馏水500mL，注入溶出杯中，加温使溶出介质温度保持37℃±0.5℃，转速50r/min，取供试品6片，在预定时间取样6mL，随即补充37℃的蒸馏水6mL，重复操作。取6mL溶出液，加入1mL的5%NaNO2溶液，摇匀，过6分钟后加入1mL的10%Al(NO3)3溶液，摇匀，过6分钟后加入10mL的4%NaOH溶液，摇匀，50%甲醇定容，摇匀，在510nm紫外下测定总黄酮的含量。

2.4 衣膜溶蚀百分数的测定 将脉冲片称重(M1)，然后按2.3项下释放度测定条件下操作，于脉冲释药前，每隔0.5h将脉冲片取出，于50℃干燥至恒重，再称重(M2)，按下式计算脉冲片外层衣膜的溶蚀百分数。将溶蚀曲线的直线部分进行线性拟合，拟合直线的斜率即为衣膜溶蚀速度(%·h-1)。溶蚀百分数(%)=(M1-M2)/0.25×100。

2.5 时滞的确定 以时间为横坐标，累积释放度为纵坐标，绘制罗布麻压制包衣脉冲片溶出曲线，药物开始释放后，对释放曲线的呈直线部分进行回归，直线与横坐标的交点即为Tlag。

3 结果与讨论

3.1 包衣层中HCO与PEG6 000的比例对溶蚀速率的影响 保持片芯组成和包衣增重不变，设计包衣层中HCO与PEG6000的比例分别为4∶1、2∶1、1∶1，分别按2.3、2.4项下方法测定累积释放度、溶蚀百分数。结果见图1、表1。

图1 不同比例的HCO、PEG6 000组成的衣膜溶蚀行为(¯x±s，n=6)

图1 -A表明，当包衣层中HCO与PEG6 000的比例为4∶1时，包衣层的溶蚀速率从2.79%·h-1增加到14.7%·h-1，表现为先慢后快;当脉冲片置于释放介质中时，亲水性PEG6 000逐渐溶解、溶蚀，在较短的时间内，片剂的表面积保持不变，溶蚀速率较慢，表现为Ⅰ相溶蚀速率;随着水分子向片芯渗透，CMS-Na吸水膨胀，加速包衣的溶蚀，表现为快速溶蚀过程，即Ⅱ相溶蚀速率。图1-B、1-C表明，继续增加包衣层中PEG6 000的百分含量，包衣的溶蚀速率保持不变，PEG6 000的含量越高，溶蚀速率越大。表1表明，溶蚀速率与时滞存在相关性，溶蚀速率越大，时滞缩短，溶蚀速率的轻微增加可显著降低时滞。

表1 包衣层中HCO与PEG6 000的比例对溶蚀速率和时滞的影响

图2 基于片芯崩解剂用量的包衣层的溶蚀行为(¯x±s，n=6)

3.2 片芯崩解剂用量对溶蚀速率的影响 保持包衣中HCO与PEG6 000的比例不变，分别选择不同用量的崩解剂(CMS-Na)制备片芯，分别按2.3、2.4项下方法测定累积释放度、溶蚀百分数。结果见图2。

表2 片芯崩解剂用量对溶蚀速率的影响

图2、表2表明，片芯崩解剂用量亦是影响包衣层溶蚀行为的主要因素。当保持包衣层中HCO与PEG6 000的比例不变，只改变片芯的组成，包衣的溶蚀行为均表现为先慢后快，CMS-Na用量分别为30%、40%、50%时，Ⅰ相溶蚀速率分别为3.00、2.79、3.72%·h-1，三者速率相差不明显，Ⅱ相溶蚀速率分别为13.00、14.70、8.72%·h-1。以上结果表明，当片芯中CMS-Na用量为30%～40%，溶蚀速率较大，但继续增加CMS-Na用量到50%时，溶蚀速率反而下降，可能是CMS-Na吸水形成凝胶，影响水分子的渗透而导致包衣溶蚀速率的下降;表2亦表明，片芯中CMS-Na用量是影响时滞的主要因素，CMS-Na用量越大，时滞越短。

4 结论

溶蚀速率与时滞存在响应关系，溶蚀速率越大，时滞越短，但并不存在明显的函数关系，其与高聚物的分子量大小、分布、纯度以及水溶性存在复杂的联系，这也为实现PDDS时滞的精确控制提出了挑战，也是PDDS研制的主要方向。

包衣层亲水性溶蚀材料和疏水性溶蚀材料的比例显著影响压制包衣的溶蚀行为，即在一定范围内，包衣的溶蚀速率表现为先缓慢溶蚀，后快速溶蚀的“非恒速”特征。

片芯中溶胀性崩解材料对包衣材料的溶蚀行为有显著影响，具体表现为提高溶蚀材料的Ⅱ相溶蚀速率，而对Ⅰ相溶蚀速率影响不大。

［1］吴璐，高文军，黄潇，等.Box-Behnken设计-效应面法优化罗布麻压制包衣脉冲片的处方工艺［J］.中国实验方剂学杂志，2014，20(3):28-31.

［2］Paul DR，Mcspadden SK.Diffusional release of a solute from a polymer matrix［J］.JMembrane Sci，1976(1):33-48.

［3］Annette L.Bunge.Release rate from topical formulation containing drugs in suspension［J］.J Contr olled Release，1998(52):141-148.