仙草泡腾片干法制粒工艺研究

★ 龚明 饶小勇 张尧 张爱玲 何雁 杨婧 罗晓健＊＊ (.江西中医药大学 南昌330006;.中药固体制剂制造技术国家工程研究中心 南昌330006)

仙草泡腾片由人参、灵芝等药材组成，具有增强免疫、缓解体力疲劳之功效。原处方为口服液，需添加防腐剂抑制其霉变，且携带运输极不方便［1］。泡腾片具有崩解快速、服用方便、起效迅速、生物利用度高等特点，能提高临床疗效，特别适用于儿童、老年人以及吞服药丸困难的患者。由于泡腾片中含有酸源和碱源，故制剂产品对水分十分敏感，采用传统的湿法制粒一般只能选用无水乙醇制粒，并严格控制生产环境的温湿度，增加了生产成本。干法制粒适用于对湿、热敏感物料的制粒需要，具有成本低，周期短，工艺简单等优点，在国外的应用研究较为深入。Tend等［2］详细综述了制剂处方因素及设备因素对干法制粒的影响。Nabil等［3］应用质量源于设计(QbD)的理念设计实验，考察了不同厂家的甘露醇和磷酸氢钙对干法制粒的影响。罗晓健等［4］采用干法制粒制备板蓝根泡腾片，应用正交设计优化了制备工艺参数。本文采用单因素结合中心复合实验设计方法，以颗粒得率及脆碎度为指标，研究仙草泡腾片干法制粒工艺，为仙草泡腾片研究开发和干法制粒在中药制剂生产的推广提供参考。

1 材料

仙草浸膏粉(自制);酒石酸(常茂生物化学工程股份有限公司);碳酸氢钠(河北华晨药业有限公司);山梨醇(广西南宁化学制药有限责任公司);盐酸、氯化钠、氯化钾、乙酸钾、硝酸钾、溴化钠和硝酸锂均为分析纯(北京化学二厂)。

电子天平(AL204 METTLER TOLEDO);LGJ干法制粒机(宁波市江东华中机械制造厂);春兰除湿机CFZ3.2BD(江苏春兰除湿有限公司);脆碎度检查仪FT-2000SE(天津天大天发科技有限公司)。

2 方法与结果

2.1 原辅料基本物性测定

2.1.1 休止角 将酒石酸、碳酸氢钠、山梨醇和浸膏粉分别粉碎过80目筛，采用漏斗注入法测定其休止角，其休止角分别为53.8°，46.9°，48.5°和49.6°。可见泡腾片所有原辅料的休止角均大于40°，流动性较差，需通过制粒增加混合物的流动性。

2.1.2 吸湿性 将底部盛有碳酸钾过饱和溶液、硝酸锂过饱和溶液、溴化钠过饱和溶液、氯化钠过饱和溶液、氯化钾过饱和溶液的玻璃干燥器放入恒温培养箱中25℃恒温24h。在已恒重的扁称量瓶底部放入厚约3mm已干燥恒重的浸膏粉，准确称重后置于上述过饱和溶液的干燥器中(将称量瓶盖揭开)，于恒温培养箱中25℃保存，定时称量，直至吸湿平衡为止，每个干燥器中样品平行做3份，按下式计算吸湿百分率。

以百分吸湿量(%)为纵坐标，相对湿度(%)为横坐标作图，在曲线两处作切线，两切线交点的横坐标即为相对临界湿度(CRH)，结果见图1。由图1可知，浸膏粉的相对临界湿度为63.5%，说明其具有一定的吸湿性，在生产和贮存过程中应注意防潮。

图1 仙草浸膏粉吸湿平衡曲线

2.2 干法制粒方法与颗粒评价方法

2.2.1 制备方法 将酒石酸，碳酸氢钠，山梨醇与浸膏粉按处方量混合均匀后，调节好干法制粒机的轧轮压力和转轮转速后，加入到干法制粒机中压制成片状，经破碎机破碎过24目筛，收集颗粒即可。

2.2.2 颗粒得率测定 取经干法制粒的颗粒，精密称定其质量后置于24目与80目药典筛中，过筛，水平左右往返，边筛动边轻叩3min，再精密称定质量，计算24～80目之间的颗粒得率。

2.2.3 颗粒脆碎度测定 取经干法制粒的颗粒适量，过24目和80目药筛，然后称取24～80目的颗粒约30g，精密称定其质量后置于脆碎度仪中，外加平均直径为4mm的玻璃珠200颗，旋转4min，转速为25rpm。旋转完毕后，移出玻璃珠，过80目筛，再称量剩余颗粒的重量，计算颗粒脆碎度。

2.3 仙草泡腾片干法制粒影响因素考察

2.3.1 轧轮压力对干法制粒的影响 按2.2.1项下制备仙草泡腾片颗粒，轧轮转速固定为10Hz，侧封压力为1.5MPa，分别设定轧轮压力为0.5，1.0，1.5，2.0，2.5MPa，考察轧轮压力对颗粒得率及脆碎度的影响。由图2可知，随着轧轮压力的增大，颗粒得率逐渐升高，从2.0～2.5MPa时，得率反而出现下降，这是由于轧轮压力在2.0～2.5MPa时，制粒过程中出现黏轮现象，导致其得率下降;图3显示，除压力为0.5MPa颗粒脆碎度较高外，其他压力值对随着着轧轮压力的下降而降低，而在1.0～2.5MPa时出现起伏，但总体都是较小的脆碎度。这是由于粉末受到压力增大时，增加了粒子的塑性形变程度，使其结合得更加牢固。

图2 轧轮压力对颗粒得率的影响

图3 轧轮压力对颗粒脆碎度的影响

2.3.2 侧封压力对干法制粒的影响 按2.2.1项下制备仙草泡腾片颗粒，固定轧轮转速为10Hz，轧轮压力为2.0MPa，分别设定侧封压力为0.5，1.0，1.5，2.0，2.5MPa，考察侧封压力对颗粒得率及脆碎度的影响。由图4可知，随着侧封压力的增大，颗粒得率逐渐升高，从2.0～2.5MPa时，增加速率停止，反而出现下降，这是由于侧封压力在2.0～2.5MPa时，制粒过程中出现黏轮现象，导致其得率下降;而从图5看，侧封压力对脆碎度的影响并没有呈现一定的规律性。施加侧封压力是为了保证干法制粒过程中细粉不泄露，从实验结果来看，侧封压力并不显著影响干法制粒的进行。

2.3.3 转轮转速对干法制粒的影响 按2.2.1项下制备仙草泡腾片颗粒，固定轧轮压力为2.0MPa，侧封压力为1.5MPa，分别设定转轮转速为6，9，12，15，18Hz，考察转轮转速对颗粒得率及脆碎度的影响。由图6可知，随着转轮转速的增大，颗粒得率逐渐降低，这是由于转轮转速越快，物料同轧轮表面的挤压时间越短，物料粒子之间的粘结力越小，导致其得率下降;图7显示，颗粒脆碎度随着转轮转速的增大而增大，转轮转速越快，物料同轧轮表面的挤压时间越短，物料粒子之间的粘结力越小，使其结合得不够牢固。

图4 侧封压力对颗粒得率的影响

图5 侧封压力对颗粒脆碎度的影响

图6 转轮频率对颗粒得率的影响

图7 转轮频率对颗粒脆碎度的影响

2.4 工艺参数优化 在预试验的基础上，确定了影响仙草泡腾片干法制粒过程和颗粒质量的主要因素为轧轮压力(X1)和转轮频率(X2)，每个因素安排3个水平，使用Minitab16设计中心复合实验，以颗粒得率和颗粒脆碎度为指标，数据使用Minitab16软件进行响应面分析，因素水平表见表1，实验设计与结果见表2，方差分析结果见表3-4。

表1 中心复合设计因素水平表

表2 中心复合设计与实验结果

表3 颗粒得率的方差分析

表4 脆碎度的方差分析

对两组结果的方差分析可得，轧轮压力(P=0.001)和转轮频率(P=0.033)对颗粒得率有显著性影响，轧轮压力对颗粒得率的影响大于转轮频率，二者的交互作用对其影响不显著，其回归方程为Y(颗粒得率)=16.247 2X1-1.239 2X2-0.919 3X12+0.118 4X22-0.706 7X1X2+48.520 7;而对于脆碎度而言，只有轧轮压力(P=0.006)和两因素的交互作用(P=0.03)对其有显著性影响，其回归方程为:Y(脆碎度)=-31.148 7X1-0.459 4X2+2.745 5X12-0.165 4X22+1.616 7X1X2+56.218 9。

2.5 响应曲面分析 使用Minitab16对颗粒得率和脆碎度的实验数据进行响应曲面分析，颗粒得率的等值线图和响应曲面图见8～9。由图可知，对颗粒得率而言，响应面呈线性上升现象，说明随着轧轮压力的升高，转轮频率的降低其颗粒得率在不断提高，而从等值线图可知，最大的颗粒得率出现在轧轮压力2.25～2.5MPa，转轮频率6～7Hz的区间;对脆碎度进行分析，响应面呈曲面下降现象，说明随轧轮压力升高，转轮频率降低，颗粒的脆碎度不断减少，从等值线图可知，最小的颗粒脆碎度出现在2.4～2.5MPa，转轮频率6～6.5Hz区间。

图8 颗粒得率等值线图和响应曲面图

图9 颗粒脆碎度等值线图和响应曲面图

2.6 最佳干法制粒工艺参数计算 应用Minitab16软件自带的响应优化器对实验结果进行优化。预期颗粒得率越大越好，故对其设置为“望大”目标，期望值在60%～70%，而颗粒脆碎度的值越小越好，对其设置为“望小”目标，期望值在10%～20%，预测结果如图10。由图可知，最佳的工艺参数为轧轮压力2.5MPa，轧轮频率为6Hz，颗粒得率的预测值为69.62%，脆碎度的预测值为11.05%。

2.7 验证实验 为了确定建立预测模型的可靠性，通过进一步验证实验来对其进行评价。实验中，各因素取值为上述确定的最优条件，即轧轮压力为2.5MPa，轧轮转速为6.0Hz，重复3次实验，结果参见表5。

图10 最佳工艺参数预测

表5 验证实验结果 %

验证实验结果显示:颗粒得率与脆碎度的实测值与预测值的相对偏差分别为-3.46%和3.59%，说明所选工艺条件重现性较好，模型具有较好的预测性。

3 讨论

仙草泡腾片原辅料的休止角均大于40。，无法满足全粉末压片的需要，需对其进行制粒后压片。泡腾片中含有的酸源碱源对水分十分敏感，湿法制粒过程需严格控制环境的温湿度，并使用无水溶媒进行制粒，工序复杂，耗时耗能。干法制粒过程中不需加入溶液黏合剂，无需干燥，最大限度减少了物料同水和热的接触，有利于提高制剂的稳定性，缩短生产周期进而节约成本。

本文在仙草泡腾片的制剂过程中考察了轧轮压力和转轮频率两个工艺因素对干法制粒的影响，确定了最佳工艺参数。干法制粒的主要缺点之一是颗粒得率不高［5］，仙草浸膏粉本身黏性不强，处方内加入一定比例的山梨醇以作干黏合剂，并能减少处方中酸碱源比例，从而减少钠离子的服用量;但山梨醇具有较强的吸湿性，而中药泡腾片产业化生产过程中容易发生黏冲现象［6］，则需严格控制压片环境的温湿度，并选用适宜的润滑剂和压片设备。

［1］崔福德.药剂学［M］.第7版.北京:人民卫生出版社，2013.

［2］Yue Teng，Zhihui Qiu，Hong Wen.Systematical approach of formulation and process development using roller compaction［J］.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2009，73(2):219-220.

［3］Nabil Souihi，Melanie Dumarey，Håkan Wikström，et al.A quality by design approach to investigate the effect of mannitol and dicalcium phosphate qualities on roll compaction［J］.International Journal of Pharmaceutics，2013，447(1-2):47-61.

［4］罗晓健，辛洪亮，饶小勇，等.板蓝根泡腾片干法制粒工艺研究［J］.中国中药杂志，2008，33(12):1 402-1 405.

［5］Sabine Inghelbrecht，Jean Paul Remon.Reducing dust and improving granule and table quality in the roller compaction process［J］.International Journal of Pharmaceutics，1998，171(2):195-206.

［6］罗晓健，辛洪亮，饶小勇，等.泡腾技术在药物制剂中的研究进展［J］.中国中药杂志，2008，33(8):973-976.