立体脱氧合成环十六-9-烯内酯*

高 山，孙彦琳，郑 华，刘兰香，张 弘

(1.中国林业科学研究院资源昆虫研究所，云南昆明 650224;2.昆明理工大学化学工程学院，云南 昆明 650500)

合成大环麝香是一类重要的香料化合物，因其拥有高雅细腻的香气质量且性质最接近天然麝香而受到广泛关注［1－2］。环十六-9-烯内酯(2)是大环麝香中一种重要的内酯香料，具有优良的弥散性，留香持久，使用量少，是一种极好的香水头香定香剂，主要应用于高档香料、美容用品及洗烫护理品中［3－4］。2 的合成方法较多。Majee等［5－8］主要通过聚合/解聚三步反应合成 2。该方法需要在高温、真空等较苛刻的条件下进行;Shiina 等［9－10］在加热回流条件下利用 Corey －Winter反应合成2。该法产物收率较高，但存在反应温度过高和反应时间较长等不足。因此，探索一种更为高效且条件温和的合成方法具有重要意义。近年来，本课题组曾以紫胶桐酸为原料，在高度稀释条件下酯化环化合成环十六-9，10-二羟基内酯(1)。

Scheme 1

在前期研究的基础上，本文尝试在保持1中邻二醇基团空间构型不变的前体下，对邻二醇基团以立体脱氧的方式脱除成烯合成2(Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR，IR和 ESI-MS确证。并对其抑菌活性和热性质进行了研究。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker AVⅢ-800MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标);Bruker Tensor-27型傅立叶变换红外光谱仪(涂膜);Bruker HCT ESI/MS型电喷雾质谱仪;PerkinElmer Clarus 600型气质联用仪［色谱柱:Elite-5MS毛细管柱(30 mm×0.25 mm ×0.25 μm);进样口温度:250 ℃，程序升温:初始温度50℃，保持2 min，20℃·min－1速率升至250℃，保持10 min;载气(He)流速:1 mL·min－1，分流比50 ∶1;离子源温度:230 ℃;传输线温度:280℃;EI电离源(70 eV)，扫描范围:50～500］;PerkinElmer STA 6000型同步热分析仪(载气:高纯氮气和空气，总流量50 mL·min－1，升温速率15℃·min－1);CDS Pyroprobe 5000 Series型热裂解仪(升温速率:20℃·ms－1，裂解温度:500℃，700℃和900℃，分别保持10 s，裂解炉压力:1.03 MPa);NETZSCH DSC200F3型差式扫描量热仪。

薄层层析和柱层析用硅胶(200目～300目)，青岛海洋化工厂;石油醚(60℃ ～90℃)，分析纯;其余所用试剂均为分析纯，无水溶剂经除水和重蒸处理。

1.2 合成

在反应瓶中加入1 80 mg(0.28 mmol)和无水甲苯50 mL，搅拌使其溶解;加入N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛40.5 mg(0.34 mmol)，于室温反应5 h。缓慢滴加二异丙基乙胺145 mg(1.12 mmol)和三氟甲磺酸酐158 mg(0.56 mmol)，滴毕，反应4 h(TLC跟踪)。旋干溶剂，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析［洗脱剂:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=60∶1］纯化得无色油状液体2 50.4 mg，收率 72%;1H NMR δ:5.39 ～ 5.31(m，2H，9，10-H)，4.11(t，J=5.6 Hz，2H，16-H)，2.29(t，J=7.2 Hz，2H，2-H)，2.03 ～2.00(m，4H，8，11-H)，1.64 ～1.55(m，4H，3，15-H)，1.41 ～1.32(m，14H，4，5，6，7，8，12，13，14-H);13C NMR δ:174.07(C1)，131.16，130.58(C9，10)，64.36(C16)，34.89(C2)，31.76(C15)，31.39，29.60，28.86，28.55，27.95，27.90，27.83，26.92，26.75，25.01;IR ν:2 923，2 853(CH2)，1 736(C=O)，1 638(C=C)，1 244(CO－C)cm－1;ESI-MS m/z:275{［M+Na］+}。

1.3 抑菌活性测试

选择具有代表性的真菌和细菌菌株，采用MIC活性测试法测定2的抑菌活性。2初始浓度为79 360 μM，甲醇作为空白对照，待测真菌样品置恒温培养箱于28℃培养48 h，待测细菌样品于37℃培养12 h后观察结果。

2 结果与讨论

2.1 反应机理

1的9，10-位邻二醇基团通过立体脱氧合成2，收率72%。该法首先须将1通过缩醛方式合成具有1，3-二氧戊环结构的中间体，然后经裂环作用获得具有立体专一性［14－15］的目标产物2(Scheme 2)，反应结束化合物仍保持原本的立体构象不变。同时，催化剂三氟乙酸酐的使用能够避免100℃以上的高温及反应时间长的问题，由于其具有较强的电负性，能够结合N原子形成季铵盐结构的中间体，该结构使得叔碳上的氢原子酸性增强，更易于离去而与二异丙基乙胺结合，进而1，3-二氧戊环的结构体经裂化作用脱去CO2获得具有双键结构的大环内酯化合物。

Scheme 2

2.2 表征

2是由十六元长碳链单体环化而成的内酯化合物。1H NMR 中质子吸收峰位于 δ 1.55～5.39。13C NMR 中吸收峰位于 δ 25.01～174.07。大环骨架上的9，10-位双键氢吸收峰位于 δ 5.31～5.39，碳吸收峰位于 δ 131.16 和 δ 130.58。同时，其特征峰信号酯羰基氢(碳)吸收峰位于δ 4.11(174.07)，其余 CH2上的氢(碳)吸收峰变化不明显。

IR分析结果显示，3 436 cm－1处吸收峰为酯基振动吸收峰，2 923 cm－1和2 853 cm－1处吸收峰为CH2的伸缩振动特征峰，1 736 cm－1处吸收峰为酯羰基的吸收峰。

在ESI-MS分析中，m/z 275为{［M+Na］+}峰。

以上分析结果表明，2为Scheme 1预期产物。

2.3 热性质

图1为2分别在N2和Air气氛中的TG-DTG曲线。由图1可见，在同一升温速率、不同气氛中，2在初始阶段的TG曲线和DTG曲线基本重合，且二者的着火点相差不大。这表明在相对较低的温度下，O2对2的热行为基本无影响。随着温度升高，与 Air气氛相比，N2气氛中的 DTG曲线上的最大热失重速率的温度向低温侧移动，并在296.2℃ ～357.8℃发生了大幅失重，最大失重速率点为333.7℃，即完全失重所需时间变短。然而，随着温度升高，O2的影响逐渐增强，从N2-TG曲线上可以看出其燃尽温度点明显向高温移动，且燃点温度为470.6℃。可能是由于少量未挥发的样品在高温条件下发生氧化焦结或热聚合，导致残余物的分解温度提高了近120℃。这说明2在高温条件下虽有少部分氧化焦结，但是大部分均以气体形式进行挥发，从而保持了良好的热稳定性。

2的热裂解分析表明:2在500℃，700℃和900℃三个温度条件下Py-GC/MS中的总离子流(TIC)图显示出峰时间一致，均为12.42 min左右的单峰，该峰经质谱谱库检索为2，其正反匹配度(最大值分别为1 000)均达到999。结合TG测试结果，可以得到不同气体氛围对2的影响效果不明显，尤其在高温条件下主要是以气体的形式进行挥发，且难以裂解为相关小分子化合物，进一步说明2热稳定性良好，具有作为烫染护理剂及烟草调香添加剂的潜质。

图1 2的TG-DTG曲线Figure 1 TG-DTG curves of 2

表1 2的最小抑菌浓度Table 1 The minimum inhibitory concentration of 2

2.4 抗菌活性

2的抗菌活性结果见表1。由表1可见，2对细菌类的宋内氏志贺氏菌的最小抑制浓度(MIC)为62 μM，对大肠杆菌的 MIC 为248 μM，这二株菌是典型的能引起肠道疾病的致病菌;另外，对真菌类的白色念珠菌的MIC为992 μM，该菌株可侵犯皮肤、粘膜，也可引起内脏或全身感染等疾病。因此，2可防止由部分菌株引起的肠道和皮肤疾病的感染。

3 结论

以环十六-9，10-二羟基内酯为原料，通过立体脱氧合成了具有抑菌活性的环十六-9-烯内酯(2)，收率72%。2热稳定性良好。2对白色念珠菌和宋内氏志贺氏菌的MIC分别为992 μM和62 μM，有望作为引起肠道和皮肤感染的部分真菌及细菌的抑菌剂。

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