(S)-富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成*

黄小光，朱少璇，余柱明，廖 维，陈 溪，刘 毅

(广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂，广东广州 510515)

富马酸替诺福韦二吡呋酯(6)是美国Gilead sciences公司研制的核苷酸逆转录酶抑制剂，主要用于艾滋病和慢性乙肝治疗［1－2］。6具有耐受性好、耐药率低、停药反弹率低和肾毒性小等优点，临床应用效果较好［3］。

6的化学结构中含有一个R-构型的手性中心［4－5］。分子药理学研究表明，含有手性因素的化学药物异构体，在人体内的药理活性、代谢过程和毒性存在显著差异［6］。因此，为研究6的原料药中S-构型杂质(S)-6的药理性质，本文以腺嘌呤(1)为原料，与(S)-碳酸丙烯酯反应得(S)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇(2);2 与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(DESMP)反应得(S)-二乙基 【{［1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇］氧}甲基】磷酸酯(3);3与三甲基溴硅烷反应得(S)-替诺福韦(4);4与氯甲基异丙基碳酸酯反应得(S)-替诺福韦二吡呋酯(5);5与富马酸反应合成了(S)-富马酸替诺福韦二吡呋酯［(S)-6，Scheme 1］，总收率10.0%，其结构经1H NMR 和ESI-MS确证。该反应路线原料廉价易得，过程简单，便于工业化生产。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Scheme 1

Bruker-AVANCE AV 400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Finnigan-LCQDeca XP LC-MS型质谱仪;Foss Heraeus-240 CHN Rapid型元素分析仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)(S)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇［(S)-2］的合成

在三口瓶中依次加入1 80.00 g(592 mmol)，DMF 380 mL，氢氧化钠9.48 g(237 mmol)和(S)-碳酸丙烯酯78.60 g(770 mmol)，搅拌下于130℃反应18 h。降温至40℃，加入混合溶液A［A=V(甲醇)∶V(异丙醇)=1 ∶1］480 mL，于12 ℃析晶1 h;过滤，滤饼于4℃用混合溶液A 80 mL洗涤，抽干后于45℃真空干燥4.5 h得白色固体(S)-2 87.70 g，收率 76.7%，+44.9°(c 1，甲醇);1H NMR δ:8.31(s，1H)，7.81(s，1H)，5.58(s，2H)，4.29 ～4.19(m，2H)，4.11(dd，J=13.8 Hz，7.2 Hz，1H)，2.95(s，1H)，1.28(d，J=6.4 Hz，3H);ESI-MS m/z:Calcd for C8H11N5O{［M+H］+}193.1，found 194.2。

(2)(S)-二乙基 【{［1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇］氧}甲基】磷酸酯［(S)-3］的合成

在三口烧瓶中依次加入(S)-2 8.00 g(41 mmol)，N-甲基吡咯烷酮32 mL和叔丁醇镁12.40 g(73 mmol)，搅拌下滴加对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(DESMP)16 mL(62 mmol)，滴毕，于78℃反应5 h。降温至20℃，滴加冰醋酸6.1 mL，滴毕，于0℃加入乙酸乙酯220 mL，搅拌0.5 h，静置0.5 h;倾出上层清液，减压浓缩得(S)-3的N-甲基吡咯烷酮溶液，直接投入下一步反应。

(3)(S)-替诺福韦［(S)-4］的合成

于室温在(S)-3的N-甲基吡咯烷酮溶液中滴加三甲基溴硅烷19.2 mL(145 mmol)，滴毕，于78℃反应15.5 h。减压浓缩，依次加水32 mL和乙酸乙酯64 mL，分液，水相用乙酸乙酯(32 mL)洗涤，搅拌下于5℃滴加40%氢氧化钠溶液4.7 mL(pH 2.8 ～3.2)，析晶 6 h。过滤，滤饼依次用 5℃冷水(10 mL)和5℃丙酮(10 mL)洗涤，于90℃真空干燥 15.5 h 得白色固体(S)-4 4.67 g，收率39.3%，－ 29.8°(c 1，0.1 mol·L－1NaOH);1H NMR δ:8.15(s，2H)，7.25(s，2H)，5.39(bs，2H)，4.28(dd，J=14.4 Hz，4.0 Hz，1H)，4.17(dd，J=14.4 Hz，5.6 Hz，1H)，3.97 ～ 3.86(m，1H)，3.59(qd，J=13.2 Hz，9.6 Hz，2H)，1.03(d，J=6.3 Hz，3H);ESI-MS m/z:Calcd for C9H14N5O4P{［M － H］－}287.1，found 286.2。

(4)(S)-替诺福韦二吡呋酯［(S)-5］的合成

在干燥的三口烧瓶中加入(S)-4 4.67 g(16 mmol)和N-甲基吡咯烷酮19 mL，搅拌10 min;于45℃滴加三乙胺9 mL(65 mmol)，滴毕，搅拌10 min;加入四正丁基溴化铵5.26 g(16 mmol)，搅拌5 min;缓慢滴加氯甲基异丙基碳酸酯11 mL(0.081 mmol)，滴毕，于53℃反应4 h。加入正庚烷28 mL，充分摇匀后静置25 min。分液，有机相加入正庚烷28 mL，充分摇匀，静置25 min;分液，依次加入乙酸乙酯47 mL和水24 mL，摇匀，分液;水相用乙酸乙酯28 mL萃取，合并有机相，依次用5℃冷水(3×28 mL)和饱和食盐水(28 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得浅黄色油状粗品5 4.85 g，收率57.3%。5 不经纯化，直接投入下一步反应。

(5)(S)-6的合成

在单口烧瓶中加入(S)-5 4.85 g(9.30 mmol)和异丙醇16 mL，搅拌至澄清;加入富马酸1.36 g(11.70 mmol)，于 58 ℃ 反应 2 h。冷却至25℃，搅拌15 min;搅拌下于0℃析晶2 h。过滤，滤饼用5℃异丙醇洗涤，于45℃真空干燥2 h得白色固体［(S)-6］3.40 g，收率57.6%，［α］20D+9.7°(c 1，甲醇);1H NMR δ:13.12(s，2H)，8.13(s，1H)，8.03(s，1H)，7.19(s，2H)，6.63(s，2H)，5.62 ～5.46(m，4H)，4.91 ～4.74(m，2H)，4.26(dd，J=14.4 Hz，4.0 Hz，1H)，4.17(dd，J=14.4 Hz，6.1 Hz，1H)，4.05 ～3.90(m，3H)，1.24(d，J=6.2 Hz，12H)，1.06(d，J=6.2 Hz，3H);ESI-MS m/z:Calcd for C19H30N5O10P·C4H4O4{［M+H］+}519.2，found 520.2。

［1］崔岚，安富荣，王晓珉.核苷酸逆转录酶抑制剂替诺福韦 DF［J］.中国新药杂志，2004，13(11):1054 －1058.

［2］张久聪，聂青和.治疗慢性乙型肝炎新药——替诺福韦酯［J］.世界华人消化杂志，2008，16(24):2679－2688.

［3］周洪林，王永怡，董时军.替诺福韦DF治疗治疗慢性乙型肝炎和HIV感染的研究动态［J］.传染病信息，2008，21(4):221 －224.

［4］吴燕，陈国华，胡杨，等.富马酸泰诺福韦酯的合成［J］.中国医药工业杂志，2011，42(2):81 －83.

［5］Clercq E D.Highlights in the discovery of antiviral drugs:A personal retrospective［J］.Journal of Medicinal Chemistry，2010，53(4):1438 －1450.

［6］Clercq E D.The clinical potential of the acyclic(and cyclic)nucleoside phosphonates:The magic of the phosphonate bond［J］.Biochemical Pharmacology，2011，82:99－109.