手性胺拆分法制备雷美替胺*

刘发明，苏佳鹏，范为正，冯柏年

(江南大学 药学院，江苏无锡 214122)

雷美替胺{(S)-N-［2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并［5，4-b］呋喃-8-基)］丙酰胺［(S)-1，Chart 1］}［1］是由日本武田公司研发，于2005年7月通过美国FDA批准上市的口服催眠药物。是第一个应用于临床治疗失眠的褪黑激素受体激动剂，主要用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效，是首个不作为特殊管制的非成瘾性失眠症治疗药物。

目前，对于(S)-1的合成，主要有不对称催化氢化［2］、生物酶拆分［3］及手性柱色谱分离等。但以上方法都存在一些缺陷，如不对称催化合成需要制备手性催化剂，如 Ru2Cl4［(R)-BINAP］2NEt3，Ru(OAc)2［(S)-BINAP］等。由于这些手性催化剂中过渡金属和手性配体的昂贵，加之反应中需绝对无水无氧和操作繁琐，不易大规模工业化生产，使其应用受到限制。生物酶拆分法的酶催化条件要求较高，酶的稳定性较差，也限制了该方法的应用［4－5］。手性色谱柱分离方法要用到手性柱，手性柱价格昂贵，且不适用于工业化大生产，只适合实验室少量规模的拆分。

化学拆分法是制备手性药物的有效方法。对于1的拆分研究，文献［6］方法采用(R)-苯乙胺［(R)-Ⅰ］为拆分剂对其进行拆分研究。但该方法需经多次重结晶才能得到较高ee值的(S)-1，实验重现性不好，产率不高。

本文以(S)-Ⅰ为拆分剂，对合成雷美替胺(1)的中间体(R，S)-2-{1，6，7，8-四氢-2H-茚并［5，4-b］呋喃-8-基}乙酸［(R，S)-2］进行拆分得(S)-2;(S)-2再经3步反应合成了(S)-1(Scheme 1)，ee值为97%。以L-(－)-二苯甲酰酒石酸(Ⅱ)为拆分剂，对(R，S)-2-{1，6，7，8-四氢-2H-茚并［5，4-b］呋喃-8-基}乙胺［(R，S)-3］进行拆分得(S)-3;(S)-3再与丙酰氯反应合成了(S)-1(Scheme 2)，ee值为99%。1的结构经1H NMR确证。并对(R，S)-2和(R，S)-3的拆分条件进行了优化。

Scheme 1

Scheme 2

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

BRUKER AVⅢ-400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Grace自动过柱机;Waters型高效液相色谱仪(手性OJ柱)。

(R，S)-2［7］和(R，S)-3［6］按文献方法制备;其余所用试剂均为化学纯。

1.2 拆分

(1)(R，S)-2的拆分

在反应瓶中加入(R，S)-2 3 g(10 mmol)，异丙醇15 mL和水10 mL，搅拌使其溶解;搅拌下于60 ℃ ～65 ℃慢慢滴加(S)-Ⅰ.2.5 g(20 mmol)，滴毕，于60℃ ～65℃反应1 h;于5℃ ～10℃反应至逐渐有固体析出。过滤，滤饼用稀盐酸溶解，用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥;旋蒸除溶后真空干燥得白色固体(S)-2 1.3 g。

滤液旋蒸除溶得白色固体，搅拌下用混合溶剂［V(丙酮)∶V(水)=15 ∶1］20 mL加热使其溶解;于5℃～10℃慢慢搅拌至逐渐有固体析出。过滤，滤饼用稀盐酸溶解，用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥;旋蒸除溶后真空干燥得白色固体(S)-2 0.8 g。

合并两次(S)-2，按上述方法进行第二次拆分得白色固体(S)-2 0.8 g 和0.5 g(即1.3 g)。

(2)(R，S)-3的拆分

在反应瓶中加入Ⅱ 11 g(1.2 eq.)和乙腈300 mL，于室温搅拌使其溶解;滴加(R，S)-3 5 g(1.0 eq.)的乙腈(50 mL)溶液(有固体析出)，滴毕，于55℃ ～60℃反应3 h。冷却至室温，过滤，滤饼用混合溶剂A［V(乙腈)∶V(甲醇)=10∶3］结晶［先于65℃(浴温)中用A将其溶解，自然冷却至室温，再置冰箱中冷藏结晶过夜］。过滤，滤饼再用A进行重复结晶四次(操作过程同前)。

过滤，滤饼用乙腈洗涤，用二氯甲烷30 mL和1 mol·L－1NaOH溶液20 mL溶解，搅拌2 h。用混合溶剂［V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=5∶1］萃取(2×20 mL)，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥;旋蒸除溶得(S)-3 600 mg，产率12%。

按文献［6］方法制得白色固体(S)-1 0.5 g，收率 78.4%，纯度 99%(HPLC);1H NMR δ:1.14(t，J=7.6 Hz，3H)，1.55 ～2.05(m，3H)，2.18(q，J=7.6 Hz，2H)，2.20 ～ 2.35(m，1H)，2.70～ 2.99(m，2H)，3.05 ～ 3.50(m，5H)，4.48 ～4.60(m，2H)，5.46(br，1H)，6.61(d，J=8.0 Hz，1H)，6.95(d，J=8.0 Hz，1H)。

2 结果与讨论

2.1 2 的拆分

实验中发现，重结晶溶剂对拆分效果有较大影响。考察了溶剂(乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、异丙醇和丙酮及其与水的混合溶剂)对拆分效果的影响，结果发现混合溶剂对拆分效果最好。为此进一步考察其比例对拆分效果的影响，结果见表1。

表1 重结晶溶剂和拆分剂用量对2拆分效果的影响*Table 1 Effect of recrystallization solvent and resolution agent amount on resolution efficient of 2

实验中还考察了拆分剂种类对拆分效果的影响，如(S)-或(R)-对甲基苯乙胺，(S)-或(R)-邻甲氧基苯乙胺，(S)-或(R)-间甲氧基苯乙胺，(S)-或(R)-对甲氧基苯乙胺，(S)-或(R)-对氯苯乙胺，(S)-或(R)-间氯苯乙胺以及(S)-或(R)-对溴苯乙胺等等拆分剂对(R，S)-2拆分效果的影响。实验结果表明:以(S)-Ⅰ为拆分剂时，拆分效果最佳。为此，进一步考察了(S)-Ⅰ的用量［r(当量比)=(S)-Ⅰ ∶(R，S)-2］对拆分效果的影响，结果见表1。从表1 可见，当 r=1.0 ∶1.0，重结晶溶剂为 A=V(异丙醇)∶V(水)=1.5 ∶1.0，B=V(丙酮)∶V(水)=3.0 ∶1.0 时，拆分效果最佳。

实验中还发现，(S)-构型的手性胺的拆分效果要比(R)-构型的拆分效果好，且结构越简单，重结晶越容易。在以(S)-Ⅰ为拆分剂拆分时，(R)-构型的雷美替胺中间体较易析出，在对其过滤后，剩下的母液进行二次拆分后即获得 ee值高达97%的光学构型。有效解决了文献［7］方法中以(R)-Ⅰ为拆分剂时需要多次重结晶，拆分产率低下等缺点。

2.2 (R，S)-3 的拆分

以Ⅱ为拆分剂，对(R，S)-3的拆分条件进行优化，结果见表2。从表2可见，以C［V(乙腈)∶V(甲醇)10∶3］为重结晶溶剂时，经过四次重结晶制得的(S)-3;(S)-3再与丙酰氯反应合成的(S)-1，其ee值达98%。与文献［6］方法相比，要想达到同样的ee值，需要四次重结晶，但是，合成路线较短，共11步，而(S)-Ⅰ拆分路线则需要.14步。该拆分方法具有一定的优势。

3 结论

(R，S)-2-{1，6，7，8-四氢-2H-茚并［5，4-b］呋喃-8-基}乙酸［(R，S)-2］的最佳拆分条件为:以(S)-苯乙胺为手性拆分剂，r=1.0 ∶1.0，重结晶溶剂 A=V(异丙醇)∶V(水)=1.5 ∶1.0，B=V(丙酮)∶V(水)=3.0 ∶1.0 时，拆分效果最佳。经过两次重结晶后经3步反应合成的雷美替胺的ee值达97%，而文献［7］方法则需要多次重结晶才能得到同样的ee值的雷美替胺。

表2 重结晶溶剂对3拆分效果的影响*Table 2 Effect of recrystallization solvent on resolution efficient of 3

(R，S)-2-{1，6，7，8-四氢-2H-茚并［5，4-b］呋喃-8-基}乙胺［(R，S)-3］的最佳拆分条件为:以L-(－)-二苯甲酰酒石酸为手性拆分剂，重结晶溶剂为C=V(乙腈)∶V(甲醇)10∶3。经过四次重结晶后与丙酰氯缩合得到雷美替胺，ee值为99%。

本文报道的化学拆分法避免了昂贵的手性催化剂的使用，具有高效简便、价格低廉、绿色环保等优点。适合工业化大生产。

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