新型糖基化三氮唑香草醛席夫碱衍生物的合成*

景临林，马慧萍，范小飞，2，贾正平

(1.兰州军区兰州总医院 药物研究所，甘肃兰州 730050;2.兰州大学药学院，甘肃 兰州 730000)

1，2，3-三氮唑类化合物具有抗菌［1］、抗肿瘤［2］、抗结核［3］、抗病毒［4］和抗惊厥［5］等多种生物活性。因其结构具有芳香性，不易被生物降解;富含电子，可通过氢键和偶极相互作用与生物大分子紧密结合，而常被作为有效官能团引入现有药物结构中，以改善药物理化性质和药代动力学参数，提高其生物活性［6］。

糖苷类化合物具有良好的抗菌和抗癌活性［7］。在化合物中引入糖苷结构，可增强其水溶性和导向性，改进药理学性质［8］。

席夫碱类化合物具有抗肿瘤［9］、抗菌［10］和抗病毒［11］等广泛的生理活性。席夫碱可通过分子间p-π，π-π堆积和静电效应等作用有效调节药物分子的脂水分配系数，改变药物分子的理化性质，提高生物利用度。

本文根据活性亚结构拼接原理［12］，以芳草醛为原料，经醚化和Huisgen-Click反应制得中间体1-(2，3，4，6-四氧乙酰基-β-D-葡萄糖基)-4-(2-甲氧基-4-甲酰基苯氧基)甲基-1，2，3-三氮唑(3);3分别与9种芳胺(4a～4i)反应，合成了9个新型的糖基化三氮唑香草醛席夫碱衍生物(5a～5i，Scheme 1)，收率68% ～88%，其结构经1H NMR，IR，EI-MS和元素分析表征。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X-4B型熔点仪(温度未校正);Brucker-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);NEXUS-670型红外光谱仪(KBr压片);LCMS-API-3200型质谱仪;Vario EL cube型元素分析仪。

乙酰叠氮糖(2)按文献［13］方法合成;732型强酸苯乙烯阳离子交换树脂，炔丙基溴，阿拉丁试剂公司;其余所用试剂均为分析纯;无水溶剂使用前经干燥处理。

1.2 合成

(1)3-甲氧基-4-炔丙氧基苯甲醛(1)的合成

在反应瓶中加入香草醛1.5 g(10 mmol)，K2CO33.36 g(20 mmol)和无水丙酮100 mL，剧烈搅拌下缓慢加入溴丙炔2 mL，加毕，回流(60℃)反应3 h。加水50 mL，减压除去丙酮，过滤，滤饼依次用水，1 mol·L－1盐酸和水洗涤，干燥得淡黄色固体1，产率 97%，m.p.82.7 ℃ ～83.3 ℃;1H NMR δ:9.88(s，1H，CHO)，7.46(m，2H，ArH)，7.15(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，4.87(d，J=2.0 Hz，2H，CH2)，3.95(s，3H，OCH3)，2.57(s，1H，C≡CH);ESI-MS m/z:191{［M+H］+}。

(2)3的合成

在反应瓶中加入2 4.48 g(12 mmol)，1 1.90 g(10 mmol)和混合溶剂［V(氯仿)∶V(水)=1 ∶1］100 mL，搅拌使其溶解;剧烈搅拌下于40℃依次加入抗坏血酸钠 0.2 mmol和 CuSO4·5H2O 0.1 mmol，反应6 h。冷却至室温，分液，水相用氯仿(2×50 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥过夜;抽滤，滤液减压除溶后经快速柱层析［洗脱剂:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5∶1］纯化得白色粉末3，产率87%，m.p.62.0 ℃ ～64.1 ℃;1H NMR δ:9.86(s，1H)，7.93(s，1H)，7.44(d，J=8.0 Hz，1H)，7.17(d，J=8.0 Hz，1H)，5.90(dd，J=1.6 Hz，6.4 Hz，1H)，5.44(d，J=2.0 Hz，2H)，5.42(s，2H)，5.22 ～5.26(m，1H)，4.30(dd，J=4.8 Hz，12.8 Hz，1H)，4.15(d，J=12.8 Hz，1H)，4.03(dd，J=3.2 Hz，10.0 Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.08(s，3H)，2.07(s，3H)，2.03(s，3H)，1.83(s，3H);IR ν:2 950，2 847，1 750，1 683，1 590，1 511，1 465，1 374，1 224，1 134，1 039，924，810 cm－1;ESI-MS m/z:564{［M+H］+};Anal.calcd for C25H29N3O12:C 53.29，H 5.19，N 7.46;found C 53.36，H 5.20，N 7.65。

(3)5a～5i的合成通法

在三口烧瓶中加入 3 0.42 g(0.75 mmol)，4a～4i 1 mmol，冰醋酸 0.2 mL 和无水乙醇 20 mL，氮气保护下回流(80℃)反应6 h～9 h。减压除去部分乙醇，静置，冷却至室温，过滤，滤饼用无水乙醇重结晶得5a～5i。

5a:白色粉末，收率88%，m.p.164.5℃ ～165.9 ℃;1H NMR δ:8.36(s，1H)，7.91(s，1H)，7.64(s，1H)，7.38(d，J=7.6 Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.19(m，3H)，7.09(d，J=8.0 Hz，1H)，5.88(d，J=8.8 Hz，1H)，5.45(m，2H)，5.41(s，2H)，5.24(t，J=8.7 Hz，1H)，4.30(dd，J=4.2 Hz，17.6 Hz，1H)，4.14(d，J=12.4 Hz，1H)，4.01(dd，J=3.2 Hz，6.8Hz，1H)，3.99(s，3H)，2.09(s，3H)，2.07(s，3H)，2.03(s，3H)，1.85(s，3H);IR ν:1 751，1 629，1 586，1 509，1 451，1 367，1 230，1 043，927 cm－1;ESI-MS m/z:639{［M+H］+};Anal.calcd for C31H34N4O11:C 58.30，H 5.37，N 8.77;found C 58.46，H 5.42，N 8.85。

5b:白色粉末，收率85%，m.p.183.7℃ ～184.9 ℃;1H NMR δ:8.37(s，1H)，7.91(s，1H)，7.63(s，1H)，7.25(d，J=8.4 Hz，1H)，7.19(d，J=8.0 Hz，2H)，7.11(d，J=8.0 Hz，2H)，7.08(d，J=8.4 Hz，1H)，5.88(d，J=8.8 Hz，1H)，5.44(m，2H)，5.39(s，2H)，5.24(m，1H)，4.30(dd，J=4.2 Hz，17.6 Hz，1H)，4.14(d，J=12.8 Hz，1H)，4.01(dd，J=2.8 Hz，6.0 Hz，1H)，3.98(s，3H)，2.37(s，3H)，2.09(s，3H)，2.07(s，3H)，2.03(s，3H)，1.84(s，3H);IR ν:1 748，1 628，1 583，1 511，1 465，1 370，1 231，1 146，1 044，928 cm－1;ESI-MS m/z:653{［M+H］+};Anal.calcd for C32H36N4O11:C 58.89，H 5.56，N 8.58;found C 58.93，H 5.62，N 8.38。

5c:黄色固体，收率75%，m.p.145.6℃ ～147.9 ℃;1H NMR δ:8.26(s，1H)，7.91(s，1H)，7.65(s，1H)，7.31(d，J=7.6 Hz，1H)，7.28(d，J=8.0 Hz，2H)，7.11(d，J=8.0 Hz，2H)，6.90(d，J=7.6 Hz，1H)，5.88(d，J=8.8 Hz，1H)，5.44(m，2H)，5.39(s，2H)，5.24(m，1H)，4.30(dd，J=4.2 Hz，17.6 Hz，1H)，4.14(d，J=12.8 Hz，1H)，4.01(dd，J=2.8 Hz，6.0Hz，1H)，3.98(s，3H)，2.35(s，3H)，2.09(s，3H)，2.07(s，3H)，2.03(s，3H)，1.84(s，3H);IR ν:1 748，1 624，1 580，1 510，1 465，1 372，1 228，1 040，922 cm－1;ESI-MS m/z:653{［M+H］+};Anal.calcd for C32H36N4O11:C 58.89，H 5.56，N 8.58;found C 58.88，H 5.72，N 8.36。

5d:白色固体，收率80%，m.p.158.1℃ ～159.3 ℃;1H NMR δ:8.34(s，1H)，7.91(s，1H)，7.62(s，1H)，7.28(d，J=8.8 Hz，1H)，7.17(d，J=8.8 Hz，2H)，7.08(d，J=8.8 Hz，1H)，7.05(d，J=8.8 Hz，1H)，5.88(d，J=8.4 Hz，1H)，5.45(m，2H)，5.40(s，2H)，5.24(m，1H)，4.30(dd，J=4.8 Hz，17.2 Hz，1H)，4.14(d，J=10.8 Hz，1H)，4.01(dd，J=3.8 Hz，10.0 Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.09(s，3H)，2.07(s，3H)，2.03(s，3H)，1.84(s，3H);IR ν:1 751，1 626，1 585，1 508，1 467，1 372，1 224，1 040，923 cm－1;ESI-MS m/z:657{［M+H］+};Anal.calcd for C31H33N4O11F:C 56.70，H 5.07，N 8.53;found C 56.84，H 4.94，N 8.65。

5e:白色粉末，收率82%，m.p.164.5℃ ～165.9℃;1H NMR δ:8.33(s，1H)，7.91(s，1H)，7.61(s，1H)，7.35(d，J=8.0 Hz，1H)，7.28(d，J=8.0 Hz，2H)，7.12(d，J=8.0 Hz，2H)，7.09(d，J=8.0 Hz，1H)，5.88(d，J=8.8 Hz，1H)，5.44(m，2H)，5.39(s，2H)，5.24(m，1H)，4.30(dd，J=4.8 Hz，17.2 Hz，1H)，4.14(d，J=12.4 Hz，1H)，4.02(dd，J=3.6 Hz，10.0 Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.09(s，3H)，2.07(s，3H)，2.03(s，3H)，1.85(s，3H);IR ν:1 728，1 625，1 578，1 509，1 463，1 369，1 229，1 037，927 cm－1;ESI-MS m/z:673{［M+H］+};Anal.calcd for C31H33N4O11Cl:C 55.32，H 4.94，N 8.32;found C 55.36，H 5.20，N 8.15。

5f:黄色粉末，收率84%，m.p.168.6℃ ～170.9 ℃;1H NMR δ:8.33(s，1H)，7.91(s，1H)，7.61(s，1H)，7.49(d，J=8.4 Hz，2H)，7.28(d，J=8.4 Hz，1H)，7.09(d，J=8.4 Hz，2H)，7.06(d，J=8.4 Hz，1H)，5.88(d，J=8.4 Hz，1H)，5.44(m，2H)，5.39(s，2H)，5.24(m，1H)，4.30(dd，J=4.8 Hz，17.2 Hz，1H)，4.14(d，J=12.4 Hz，1H)，4.02(dd，J=4.4 Hz，10.8 Hz，1H)，3.98(s，3H)，2.09(s，3H)，2.07(s，3H)，2.03(s，3H)，1.85(s，3H);IR ν:1 750，1 628，1 580，1 512，1 466，1 371，1 226，1 034，928 cm－1;ESI-MS m/z:717{［M+H］+};Anal.calcd for C31H33N4O11Br:C 51.89，H 4.64，N 7.81;found C 52.01，H 4.45，N 7.91。

5g:黄色粉末，收率68%，m.p.164.2℃ ～165.4 ℃;1H NMR δ:8.36(s，1H)，7.93(s，1H)，7.63(s，1H)，7.49(d，J=8.0 Hz，1H)，7.44(d，J=8.0 Hz，1H)，7.30(d，J=8.0 Hz，2H)，7.10(d，J=8.0 Hz，1H)，5.89(d，J=8.4 Hz，1H)，5.44(m，2H)，5.37(s，2H)，5.25(m，1H)，4.30(dd，J=4.8 Hz，17.2 Hz，1H)，4.15(d，J=12.4 Hz，1H)，4.02(dd，J=3.2 Hz，10.6 Hz，1H)，3.98(s，3H)，2.09(s，3H)，2.07(s，3H)，2.03(s，3H)，1.85(s，3H);IR ν:1 750，1 637，1 587，1 510，1 462，1 372，1 256，1 231，1 044，928 cm－1;ESI-MS m/z:684{［M+H］+};Anal.calcd for C31H33N5O13:C 54.46，H 4.87，N 10.24;found C 54.29，H 4.92，N 10.35。

5h:白色粉末，收率88%，m.p.176.5℃ ～177.9 ℃;1H NMR δ:8.36(s，1H)，7.91(s，1H)，7.62(s，1H)，7.23(d，J=8.4 Hz，1H)，7.14(d，J=8.4 Hz，2H)，7.05(d，J=8.4 Hz，1H)，6.85(d，J=8.4 Hz，2H)，5.98(s，1H，OH)，5.87(d，J=8.4 Hz，1H)，5.45(m，2H)，5.40(s，2H)，5.22 ～ 5.27(m，1H)，4.30(dd，J=4.8 Hz，17.2 Hz，1H)，4.15(d，J=12.8 Hz，1H)，4.03(dd，J=3.6 Hz，10.0 Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.09(s，3H)，2.07(s，3H)，2.03(s，3H)，1.85(s，3H);IR ν:3 393，1 753，1 624，1 583，1 510，1 468，1 370，1 266，1 226，1 044，928 cm－1;ESI-MS m/z:655{［M+H］+};Anal.calcd for C31H34N4O12:C 56.88，H 5.24，N 8.56;found C 56.92，H 5.20，N 8.65。

5i:白色粉末，收率79%，m.p.156.1 ℃ ～157.2 ℃;1H NMR δ:8.36(s，1H)，7.93(s，1H)，7.63(s，1H)，7.51(s，1H)，7.49(m，3H)，7.44(d，J=8.0 Hz，1H)，7.10(d，J=8.0 Hz，1H)，5.90(d，J=8.4 Hz，1H)，5.45(m，2H)，5.37(s，2H)，5.25(m，1H)，4.30(dd，J=4.8 Hz，17.2 Hz，1H)，4.15(d，J=12.4 Hz，1H)，4.02(dd，J=3.2 Hz，10.6 Hz，1H)，3.98(s，3H)，2.09(s，3H)，2.07(s，3H)，2.03(s，3H)，1.85(s，3H);IR ν:1 751，1 636，1 588，1 511，1 465，1 373，1 255，1 234，1 038，919，764 cm－1;ESI-MS m/z:707{［M+H］+};Anal.calcd for C32H33N4O11F3:C 54.39，H 4.71，N 7.93;found C 54.46，H 4.60，N 8.02。

2 结果与讨论

2.1 合成

(1)3的合成条件优化

以Cu(I)为催化剂，端基炔和2进行1，3-偶极环加成反应(Huisgen-Click反应)，是合成3的关键步骤。通过对反应溶剂，催化剂，反应温度和反应时间的优化，最终确定合成2的较优反应条件为:以氯仿/水［V(氯仿)∶V(水)=1 ∶1］为溶剂，CuSO4·5H2O/抗坏血酸钠为催化剂，于40℃反应6 h，收率87%。

(2)5的合成条件优化

合成5时，传统方法多以乙醇为溶剂，以酸或碱为催化剂。为避免糖苷中的乙酰基发生水解或醇解反应，实验中采用乙醇为溶剂，乙酸为催化剂，同时通过控制投料比，反应时间和反应温度等因素，以较高的收率(68% ～88%)合成了4。

2.2 表征

(1)1H NMR

3的1H NMR分析可见，δ 9.86处的单峰为3中醛基的质子吸收峰，δ 7.93处的单峰为三氮唑中的质子吸收峰，说明分子结构中引入了三氮唑基团;δ 5.42处的单峰为亚甲基的质子吸收峰，δ 3.94处的单峰为OCH3的质子吸收峰，δ 1.85～2.09附近的四个单峰为糖环结构中乙酰基的质子吸收峰。当3转化为5，δ 9.85处醛基的质子吸收峰消失，δ 8.36处出现席夫碱分子中醛亚胺结构的质子吸收峰，δ 7.00～7.50附近的质子吸收峰数量增加，归属为取代芳胺中的质子。

(2)IR

IR分析可见，2 850 cm－1处特征峰为3醛基中C－H的特征吸收峰;1 750 cm－1处特征峰为3乙酰基中羰基的特征吸收峰;1 680 cm－1处特征峰为3醛基中羰基的特征吸收峰;1 600 cm－1，1 500 cm－1和1 400 cm－1处特征峰为3苯环骨架振动吸收峰;1 200 cm－1和1 050 cm－1处强吸收峰为3中C－O伸缩振动吸收峰。当3转变为5时，1 680 cm－1和2 850 cm－1处的醛基特征吸收峰消失，1 630 cm－1附近出现醛亚胺结构的特征吸收峰，说明了席夫碱的生成。

(3)元素分析

元素分析表明，5的实验值与理论值误差均低于0.3%，说明合成的5与分子设计一致。

3 结论

根据活性亚结构拼接原理，以芳草醛为原料，经醚化和Huisgen-Click反应制得中间体1-(2，3，4，6-四氧乙酰基-β-D-葡萄糖基)-4-(2-甲氧基-4-甲酰基苯氧基)甲基－1，2，3－三氮唑(3);3 分别与 9种芳胺(4a～4i)反应，合成了9个新型的糖基化三氮唑香草醛席夫碱衍生物(5a～5i)，收率68% ～88%。5a～5i的药理活性正在进一步研究中。

［1］Garudachari B，Isloor A M，Satyanarayana M N，et al.Click chemistry approach:Regioselective one－pot synthesis of some new 8－trifluoromethylquinoline based 1，2，3－triazoles as potent antimicrobial agents［J］.Eur J Med Chem，2014，74(C):324 －332.

［2］Duan Y C，Ma Y C，Zhang E，et al.Design and synthesis of novel 1，2，3－triazole－dithiocarbamate hybrids as potential anticancer agents［J］.Eur J Med Chem，2013，62:11 －19.

［3］Addla D，Jallapally A，Gurram D，et al.Rational design，synthesis and antitubercular evaluation of novel 2－(trifluoromethyl)phenothiazine［1，2，3］triazole hybrids［J］.Bioorg Med Chem Lett，2014，24(1):233 －236.

［4］Jordao A K，Afonso P P，Ferreira V F，et al.Antiviral evaluation of N－amino－1，2，3－triazoles against cantagalo virus replication in cell culture［J］.Eur J Med Chem，2009，44(9):3777 －3783.

［5］Ulloora S，Shabaraya R，Adhikari A V.Facile synthesis of new imidazo［1，2－a］pyridines carrying 1，2，3－triazoles via click chemistry and their antiepileptic studies［J］.Bioorg Med Chem Lett，2013，23(11):3368－3372.

［6］Tron G C，Pirali T，Billington R A，et al.Click chemistry reactions in medicinal chemistry:applications of the 1，3－dipolar cycloaddition between azides and alkynes［J］.Med Res Rev，2008，28(2):278 －308.

［7］Fernández H M A，López M，Hernández V J M，et al.Synthesis and biological evaluation of the glycoside(25R)－3β，16β－diacetoxy－22－oxocholest－5－en－26－yl－βd－glucopyranoside:A selective anticancer agent in cervicouterine cell lines［J］.Eur J Med Chem，2011，46(9):3877－3886.

［8］Toshima K，Tatsut A K.Recent progress in O－glycosylation method and its application to natural products synthesis［J］.Chem Rev，1993，93(4):1503 －1531.

［9］Gökhan C，Muhammet K，Mehmet T，et al.Structural characterization of some Schiff base compounds:Investigation of their electrochemical，photoluminescence，thermal and anticancer activity properties［J］.Journal of Luminescence，2013，143:623 －634.

［10］Bharti S K，Nath G，Tilak R，et al.Synthesis，antibacterial and anti－fungal activities of some novel Schiff bases containing 2，4－disubstituted thiazole ring［J］.Eur J Med Chem，2010，45(2):651 －660.

［11］Kumar K S，Ganguly S，Veerasamy R，et al.Synthesis，antiviral activity and cytotoxicity evaluation of Schiff bases of some 2－phenyl quinazoline－4(3)H－ones［J］.Eur J Med Chem，2010，45(11):5474 －5479.

［12］刘敏，章文军，高宁.拼合原理及其在新药设计中的应用［J］.化学试剂，2009，10:795 －797，850.

［13］李一鸣.以叠氮糖为中间体设计合成具有生物活性的杂环化合物［D］.天津:南开大学，2010:38－39.