不可逆性酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

郭建军，朱　晶，赵永跃，权腾飞，苗震宇，卜海之

(苏州圣苏新药开发有限公司，江苏苏州　215104)



不可逆性酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

郭建军，朱晶，赵永跃，权腾飞，苗震宇，卜海之

(苏州圣苏新药开发有限公司，江苏苏州215104)

摘要:酪氨酸激酶的过度表达和过度激活在许多肿瘤的发生和发展中具有重要意义，因此，多种酪氨酸激酶成为抗肿瘤药物的靶点。目前已经上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂多属于可逆性抑制剂，这些药物具有选择性差、药效不够强烈和持久以及易引发耐药性等缺点。近些年，不可逆性酪氨酸激酶抑制剂的研究正方兴未艾。这一类药物分子以不可逆的共价键与酪氨酸激酶上ATP结合域进行结合，从而使该靶点永久性失活。由于其独特的作用机制，不可逆性酪氨酸激酶抑制剂可以有效地解决可逆性酪氨酸激酶抑制剂的几个缺点。目前，已经有一批不可逆性酪氨酸激酶抑制剂进入市场或临床研究阶段。该篇综述是对不可逆性酪氨酸激酶抑制剂的结构、药理和药化特征及其研究进展等进行总结和阐述。

关键词:酪氨酸激酶;抑制剂;抗肿瘤药物;不可逆;共价结合; ErbB; BTK

酪氨酸激酶在肿瘤的发生和发展中起到重要作用。科学家们已经开发出一系列的针对多种酪氨酸激酶的小分子化学药物即“替尼”类药物，并仍有相当数量的化合物处于临床试验阶段。这些小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)都以可逆性抑制的方式来发挥作用，由此带来了一些缺点如选择性不够好、药效不够强烈和持久以及易引发耐药性等。近些年，一类新的TKI－不可逆性TKI的研究正方兴未艾。与可逆性TKI不同的是，这一类药物作用的基础是不可逆抑制［1］。不可逆性TKI的开发目前已被证实是解决可逆性TKI固有缺陷的有效途径，现在进入到临床试验阶段或最终上市的不可逆性TKI的数量正在快速增加。本篇综述是对不可逆性酪氨酸激酶抑制剂的结构、药理和药化特征及其研究进展等进行总结和阐述。

1　可逆性和不可逆性TKI的一般药理及药化特征

目前，已上市的TKI中绝大部分都以可逆性结合于高度保守的ATP结合域(即占据“开关”部位)的方式，来阻止或减少酪氨酸激酶的磷酸化，最终实现抵抗肿瘤增殖的作用。这些可逆性抑制剂通常利用一个类似于ATP结构中嘌呤环(即ATP分子中与酪氨酸激酶结合的具体位置)的杂环如喹唑啉、喹啉、吲哚、吲唑等结构作为骨架核心来“模拟”ATP分子，以实现占据酪氨酸激酶中嘌呤环结合位点的目的。在该骨架核心上连接合适的疏水基团，可使分子与嘌呤环结合位点邻近的疏水区域也发生作用，从而使该分子与整个ATP结合域达到更稳固、更具选择性的结合。总体来讲，这些可逆性抑制剂与ATP结合域的结合是通过较弱的、可逆性的作用力，如氢键、范德华力和疏水作用力等来实现的。这种较弱和可逆性的作用力基础为这一类药物带来了3个不可忽视的缺点:①选择性不够好，②药效不够强烈和持久，③易引发耐药性。所有蛋白激酶的ATP结合域都具有相似的空间结构和特性，这使得这一类药物分子往往很难分辨“敌我”而与靶标之外的其它蛋白激酶进行不同程度的广泛结合，这也就是所谓的“杂泛性”引起的“脱靶”作用。作用力的可逆性意味着，药物分子在靶点处的浓度与其作用的强弱是即时相关的;而药物分子在体内经受机体的清除，在其浓度不断下降的同时靶标又可以不断恢复活性，这就使得药物在体内无法维持持久的药效。作用力的可逆性同样意味着，药物分子在体内与ATP一起竞争性结合于靶标，而这种竞争性的存在可以使机体通过基因突变演化出更加倾向于与ATP结合的靶标蛋白突变体。

而不可逆性TKI通常以可逆性TKI的骨架结构为原型，在合适的位置连接上一个亲电的功能团，如α，β-不饱和醛/酮结构，这个亲电的功能团可以与ATP结合域附近的半胱氨酸残基(富电子的亲核结构)发生亲电反应形成共价键［2］。与可逆性TKI相比，不可逆性TKI具有诸多独特的优势。首先，不可逆性TKI以永久性灭活的方式来发挥作用，这种“清剿”酶活性的方式当然使得其作用更为强烈而持久，即使药物分子从循环系统中被完全清除掉，其药效也仍能维持。其次，因为其和ATP与激酶的结合并不存在竞争性，也使得激酶突变的可能性降低而减轻或规避了耐药性的产生［3］。最后，不可逆性TKI的选择性非常高，因其分子结构上的亲电功能团可以选择性地与半胱氨酸残基上的巯基反应。基因组学的研究发现，人类基因组编码518种蛋白激酶(包括90种酪氨酸激酶)，其中211种在其ATP结合域附近存在半胱氨酸残基，这些半胱氨酸残基出现的位置根据其激酶类别的不同而不同，科学家们可以针对这些不同位置上的非保守半胱氨酸残基来设计和筛选出具有较高选择性的不可逆性抑制剂［1，4］。这些抑制剂主要分为3类:①针对EGFR和BTK铰链区附近半胱氨酸残基的抑制剂［5－6］;②针对FGFR ATP结合域顶部甘氨酸富集环上半胱氨酸残基的抑制剂［7］;③位于VEGFR ATP结合域底部的半胱氨酸残基的抑制剂［8］。

因为具有可逆性TKI的骨架结构，不可逆性TKI通常也会保留有可逆性TKI的基本特点，如一定的选择性和可逆性结合至ATP结合域的能力。这些特性对于不可逆性TKI是不可或缺的，因为:①药物分子需要靠这种能力的引导来比较准确地定位至目标靶位，以此为基础，亲电功能团的存在才能更好地增强选择性和药效;②从安全性的角度来讲，如果不存在这种初步选择性，亲电功能团的存在会使药物分子更多地与非靶标蛋白质进行共价结合，从而极大地增加不可预期的毒性反应的风险。有鉴于此，不可逆性酪氨酸激酶抑制剂的结构优化需要对其可逆性抑制和亲电反应的能力进行较好的平衡。

2　不可逆性ErbB抑制剂

目前进入市场和(或)临床以及正在开发的不可逆性TKI中，针对EGFR(即ErbB1)和HER-2(即ErbB2)的占绝大多数。EGFR和HER-2是同属于ErbB家族的受体型酪氨酸激酶，该家族还包括另外两种激酶即ErbB3和ErbB4。在人类的许多癌症如肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、卵巢癌、乳腺癌和膀胱癌中都发现了EGFR和HER-2的过度表达，这两种激酶的高表达与不良的预后具有很大的关联［9］。第1代针对ErbB的抗肿瘤靶向药包括单靶点(EGFR)的治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的吉非替尼和厄洛替尼，以及双靶点(EGFR和HER-2)的治疗乳腺癌的拉帕替尼［10］。这3种药都属于可逆性抑制剂，它们在实际应用中都遇到了大量因获得性耐药性的生成而根本无法产生疗效的临床案例［11］。这种耐药性的主要原因是这些可逆性抑制剂进入机体后，在靶点部位与ATP竞争而刺激机体生成了一些与ATP的亲和力更强的EGFR和(或) HER-2蛋白的突变体，如T790M是野生型EGFR第790个氨基酸的位置上(ATP结合域附近)由丝氨酸突变为甲硫氨酸而来。T790M的生成是ErbB可逆性抑制剂治疗过程中产生获得性耐药性的最主要原因，研究报道其与超过一半的获得性耐药性的案例有关［12］。

不可逆性ErbB抑制剂可与ATP结合域附近特定位置上的半胱氨酸残基(EGFR上的Cys797、HER2上的Cys805 和ErbB4上的Cys803)发生不可逆的共价结合反应，而较少受到Thr790突变的影响，因此可以较好地规避这种突变带来的获得性耐药性问题［13］。而且，在ATP结构域或其附近相应位置上(EGFR上的797位、HER2上的805位和ErbB4上的803位)，半胱氨酸残基的存在在其它所有激酶中都是几乎没有的，因此其构成了ErbB家族的一个高度特异性的结构特征。

目前进入市场和(或)临床试验的不可逆性ErbB抑制剂总结如表1。大部分都以4-苯胺基喹唑啉(Fig 1，结构1) 和4-苯胺基-3-氰基喹啉(Fig 1，结构2)作为骨架的核心，引入亲电的α，β-不饱和醛/酮结构，即迈克尔受体作为反应性功能团来与半胱氨酸上的巯基进行共价结合反应。前者有阿法替尼、达克替尼、卡奈替尼和AV-412，后者则有来那替尼和培利替尼。在这些抑制剂中，Boerhringer Ingelheim的阿法替尼已于2013年7月先后获得FDA与EMA批准上市治疗非小细胞肺癌(NSCLC)，成为全球首个上市的不可逆性ErbB抑制剂，具有强烈的市场示范和提振作用。Puma公司于2014年向公众宣布其从辉瑞公司收购的来那替尼在一项近期完成的临床Ⅲ期试验中获得了成功。在Puma公司的报道中，来那替尼在治疗HER2阳性乳腺癌的临床研究中的表现优于罗氏的重磅药物赫赛汀(NCT00878709)。这项临床Ⅲ期研究的成功使得来那替尼上市的可能性大增。而辉瑞公司的达克替尼在两项目前仍在进行的临床III期的研究结果却令人惋惜。据该公司披露，与对照药厄洛替尼的比较中，达克替尼未能明显改善NSCLC患者的疾病无进展生存期(NCT01360554) ;而在与与安慰剂的比较中，达克替尼未能明显延长NSCLC患者的总生存期(NCT01000025)。辉瑞的卡奈替尼在2006年结束的一项临床II期的研究中亦未能表现出对乳腺癌患者的临床活性(NCT00051051)，使得这一候选药上市的前景黯淡。因此，卡奈替尼的后续临床研究都已终止。由原惠氏公司(现被辉瑞公司并购)开发的培利替尼于2009年即结束了两项分别针对结肠直肠癌(NCT00072748)和NSCLC(NCT00067548)的临床Ⅱ期研究，但至今未见相关结果的正式报道，也未有后续临床研究的开展。Clovis公司开发的CO-1686对突变EGFR具有较好的选择性，其对T790M/L858R型和野生型EGFR的IC50分别为21.5和303.3 nmol·L－1［14］。目前，该抑制剂正在进行T790M突变型EGFR阳性的NSCLC患者群体上的两项临床Ⅱ期研究(NCT01526928和NCT02147990)。另外，AVEO公司开发的AV-412对突变型EGFR和HER2均具有很强的体外抑制作用，已于2011年完成一项在实体瘤患者身上进行的临床I期研究(NCT00551850)。

另外，考虑到迈克尔受体的高度反应性所带来的安全性隐患，科学家们也在尝试利用其它反应性更低的亲电基团或在生物体内通过转化才能形成亲电基团的结构来代替迈克尔受体［5］。前者如化合物3(Fig 1)的结构中含有炔基，并被证实可通过该炔基与EGFR共价结合［5］。后者如化合物4 (Fig 1)，其本身并不具有亲电性，但可在进入细胞后转化为α，β-不饱和醛继而发挥与EGFR共价结合的作用［16］。

3　不可逆性BTK抑制剂

BTK是非受体型酪氨酸激酶Tec家族的一员，几乎完全由造血细胞表达。BTK在B细胞受体信号转导通路(BCR)中起到至关重要的作用，同时也在前炎症信号通路中起到介导作用。BTK抑制剂的开发也因此成为B淋巴细胞肿瘤和自身免疫性疾病治疗的策略之一。与ErbB相似的是，BTK 在ATP结合域附近(即顶部甘氨酸富集环上)也存在一个半胱氨酸残基Cys481［1，4］，并且该半胱氨酸残基也具有很高的选择性。这一结构特征使得特异性的不可逆BTK抑制剂的发现与开发成为可能。

Zhengying等［16］在2007年的研究中就成功地发现了一系列活性很高的针对该处半胱氨酸残基的BTK不可逆性抑制剂。这些化合物都是利用已经发现的对BTK有效的骨架结构，在其上连接了不同类型的迈克尔受体，其中的典型结构如Tab 1所示。Pharmacyclics公司通过一系列骨架结构的筛选发现，4’-氨基吡唑并［3，4－d］嘧啶化合物PCI-29732具有较强的BTK抑制作用(IC50=8.2 nmol·L－1)，并在PCI-29732的基础上引入α，β-不饱和醛形成一类不可逆性BTK抑制剂。通过体外药效实验发现这一类化合物，代表性的如依鲁替尼(PCI-32765，IC50=0.5 nmol·L－1)，都极大地增强了BTK的抑制作用［17］。依鲁替尼已于2013年被FDA批准上市，成为BTK抑制剂的首创新药，用于B细胞淋巴癌和慢性淋巴细胞白血病的治疗。另一个针对Cys481的不可逆性BTK抑制剂，即由美国Celgene公司开发的AVL-292目前正处于临床I期研究中，该化合物是在一个二氨基嘧啶的骨架上连接上一个α，β-不饱和醛［18］，用于非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的治疗。

另外也有一些其它处于早期研究中的不可逆性BTK抑制剂被报导。如Locus Pharmaceuticals的科学家们发现了一个新的以吡咯并三嗪为特征的骨架结构可用来开发BTK抑制剂，并将α，β-不饱和醛引入至该结构形成化合物5(Fig 1)，显示出较强的BTK抑制(IC50=130 nmol·L－1)和B细胞分裂抑制作用［19］。辉瑞的科学家们则以咪唑并喹喔啉作为骨架核心，连接上α，β-不饱和醛而形成一系列的化合物，其中代表性的化合物6(Fig 1)具有很强的BTK抑制(IC50=1.93 nmol·L－1)作用［20］。

4　新生血管生成相关及其它的不可逆性酪氨酸激酶抑制剂

新生血管生成是指从预先存在的毛细血管以出芽方式形成新的血管的过程，这一过程是由多种因子来激发和调控的，包括VEGF、PDGF、bFGF等。其中，VEGF是目前发现的最为强大和专一的刺激血管内皮细胞增生的因子，而已发现 的VEGF受体(VEGFR)主要包括VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1)和VEGFR-3(Flt-4)。以上三者均为受体型酪氨酸激酶，其中VEGFR-2主要分布在血管内皮细胞，是VEGF的主要功能受体，在新生血管生成的过程中起到关键性的作用。实体肿瘤的发生和发展都依靠大量的新生血管来输送足够营养成分，在胃癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌和乳腺癌等多数实体肿瘤组织中都发现了VEGFR表达水平的异常增高。

Fig 1 Structures of TKI drugs/candidates and relevant fragments

Tab 1 The information of TKI drugs or candidates in development

目前，市场上有多个针对VEGFR的可逆性抑制剂，如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、凡德他尼和阿西替尼等，但是这些药物普遍存在选择性不强的问题。这些VEGFR抑制剂同时也可对多种其它酪氨酸激酶产生强效抑制，如对PDGFR、c-kit、Flt3、RET、CSF1R、c-Raf和B-Raf等。低选择性自然带来了一些无可避免的副作用，科学家们也因此在不断努力寻求新一代高选择性的VEGFR抑制剂。所幸的是，与ErbB和BTK一样，VEGFR也在ATP结合域附近(即结合域底部)存在一个特征性的半胱氨酸残基Cys1045［8］，这使得高选择性不可逆性VEGFR抑制剂的开发成为选项之一。如Wissner等［21］在2005年寻找到一系列可与Cys1045形成共价结合的VEGFR-2抑制剂，如化合物7(Fig 1)。这些VEGFR抑制剂以喹唑啉为骨架的核心，在4-氨基上连接一个亲电的醌结构，化合物7则是在醌上引入了具有强烈吸电子效应的氟，进一步增强了醌结构的亲电性。体外细胞实验表明该化合物可在纳摩尔水平上对VEGFR-2产生抑制，并且在动物肿瘤模型上的研究也显示出该化合物的抗肿瘤效果。

FGFR即bFGF的受体，属于受体型酪氨酸激酶抑制剂，它是一个家族，包含4个成员，即FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3 和FGFR-4。bGFR除了在新生血管生成中起到重要作用，也在肿瘤细胞增殖、迁移及分化等多重过程中起作用，也因此FGFR成为抗肿瘤的重要靶点之一。FGFR可逆性抑制剂如吉非替尼和厄洛替尼较差的体内药理活性促使科学家们亦在进行不可逆性FGFR抑制剂的发现与开发。如Zhou等［22］在2010年即寻找到一个不可逆性FGFR抑制剂(化合物8，Fig 1)，该化合物是在嘧啶并吡啶的核心骨架上连接了一个α，β-不饱和醛，实现了与Cys486的共价结合。体外药效结果显示，该化合物可抑制表达FGFR及其突变体的肿瘤细胞的分裂和生长［22］。

5　结语

不可逆性酪氨酸激酶抑制剂独特的作用机制使之具有两个非常突出的特征即选择性强和药理作用强烈而持久。因此，不可逆性酪氨酸激酶抑制剂可以减轻或避免因与ATP竞争而引起的激酶突变体的生成，从而减轻或避免获得性耐药性的产生。但与此同时，不可逆性酪氨酸激酶抑制剂分子中的反应性结构域的存在也带来了更多的因“脱靶作用”而造成的毒副作用的担忧。目前，已经有一批不可逆性酪氨酸激酶抑制剂进入市场或临床研究阶段，其中一些如阿法替尼、依鲁替尼和来那替尼的临床数据显示这一类化合物在保留较好药效作用的前提下亦能达到很好的安全性。这说明不可逆性酪氨酸激酶抑制剂是一个非常值得继续研究和开发的领域。但是我们也需要认识到，这一类药物的开发仍然处于初期阶段，科学家们仍然需要付出更多的努力来完善其理论基础，同时也需要尝试更多不同的亲电功能团和共价结合策略以及得到更多的临床研究数据来更可靠地验证这一类药物的安全性。

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Research progress on irreversible tyrosine kinase inhibitors

GUO Jian-jun，ZHU Jing，ZHAO Yong-yue，QUAN Teng-fei，MIAO Zhen-yu，BU Hai-zhi
(3D BioOptima Co.，Ltd.，Suzhou Jiangsu 215104，China)

Abstract:Dysfunction in tyrosine kinase activity disrupts the normal control of cellular phosphorylation signaling pathways，which plays a vital role in genesis and development of various tumors，and makes tyrosine kinases a class of targets of many anti-tumor drugs.Currently most approved tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are based on irreversible binding mechanisms，making them poorly selective，not potent or sustained enough regarding pharmacological effects and prone to triggering resistance.In the past decade，much progress has been made in the development of a new class of TKIs which irreversibly inhibit their target proteins via the formation of covalent bonds，overcoming the drawbacks of irreversible TKIs.Several irreversible TKIs have entered markets or clinical research phases.This review is to summarize the structural，pharmacological and medicinal chemical properties of investigational and marketed irreversible TKIs as well as their recent developments.

Key words:tyrosine kinase; inhibitor; anti-tumor drug; irreversible; covalent binding; ErbB; BTK

作者简介:郭建军(1980－)，男，博士，研究方向:药理学，Tel: 0512-67683273，E-mail: jianjun.guo@3dbiooptima.com;卜海之(1962－)，男，博士，研究方向:药物代谢动力学，通讯作者，Tel: 0512-67683273，E-mail: haizhi.bu @ 3dbiooptima.com

基金项目:苏州科学技术局姑苏创新创业领军人才基金的资助(No XG0826)

收稿日期:2015－02－12，修回日期:2015－03－20

文献标志码:A

文章编号:1001－1978(2015) 06－0749－06中国图书分类号: R-05; R345.57; R979.1; R977.3

doi:10.3969/j.issn.1001－1978.2015.06.003