曲妥珠单抗联合多西他赛/S-1二线治疗进展期胃癌的初步研究

马 磊，马 雯，陈文晟，胡晓晔，刘晓燕，刘美媛，邹青峰

(广州医科大学附属肿瘤医院内科，广东 广州 510095)

曲妥珠单抗联合多西他赛/S-1二线治疗进展期胃癌的初步研究

马 磊，马 雯，陈文晟，胡晓晔，刘晓燕，刘美媛，邹青峰

(广州医科大学附属肿瘤医院内科，广东 广州 510095)

目的 评价曲妥珠单抗联合多西他赛/S-1二线治疗人类表皮生长因子受体2(HER2)阳性胃癌的临床疗效。方法选取17例既往治疗失败且具有HER-2过表达的晚期胃癌患者。多西他赛40 mg/m2，d1；每3周重复。S-1剂量按照体表面积(BSA)计算给予，BSA＜1.25 m2为80 mg/d；1.25≤BSA＜1.5 m2为100 mg/d；BSA≥1.5 m2为120 mg/d；d1～14；每3周重复。曲妥珠单抗每3周给药，首日给予负荷剂量8 mg/kg，然后6 mg/kg，每三周重复。两个周期后评价疗效及对生存质量的影响。结果17例患者中CR 1例，PR 7例，SD 6例，PD 3例，总有效率为47.06%。常见不良反应为食欲下降11例、乏力10例和粒细胞减少9例，没有严重不良反应发生。治疗后生存质量评分得到明显提升。结论曲妥珠单抗联合多西他赛/S-1作为二线治疗HER2阳性的进展期胃癌疗效令人满意，不良反应少，值得进一步研究。

胃癌；药物疗法；曲妥珠单抗；多西他赛

胃癌是世界高发肿瘤，2008年全球有989 600例新发病例，其中70%在发展中国家。占全部肿瘤新发病例的8%，但是占肿瘤死亡病例的10%[1]。我国情况更加严重，2010年胃癌新发病例51 897例，死亡37 514例，不论是发病率还是死亡率均明显高于世界平均水平[2]。对于进展期胃癌患者，以顺铂/氟尿嘧啶为基础的化疗方案可以延长总体生存期近一年，并提高总体生活质量[3]。即使是一线治疗失败的病例，二线甚至三线化疗方案也能够取得生存上的获益，曲妥珠单抗等靶向药物的加入更加提高了这一效果[4]。虽然晚期胃癌二线化疗可以取得生存获益已经得到确实，但二线方案的选择尚无定论。本次研究中，我们在多西他赛/S-1基础上联合曲妥珠单抗，希望获得一个疗效确定并且不良反应可以接受的二线治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2011年1月至2014年12月期间收治的人类表皮生长因子受体2(Human epidermalgrowth factor receptor-2，HER2)阳性且一线治疗失败的进展期胃癌患者共17例，其中男性10例，女性7例；年龄26～73岁，中位年龄53岁。按东部肿瘤协作组(ESOG)评分标准，体力状况为0～2级。一线治疗方案为表柔比星/顺铂/氟尿嘧啶9例，顺铂/氟尿嘧啶7例伊立替康/氟尿嘧啶1例。

1.2 入组标准 (1)有明确病理诊断分型；(2)免疫组织化学(Immunohistochemistry)法HER-2+++和(或)荧光原位杂交(Fluorescencein situhybridization，FISH)法显示HER-2基因扩增；(3)有可测量肿块，直径≥2 cm，如＜2 cm者应活检：测量方法主要选用CT，测得长径或长径加横径；(4)年龄＜75岁，体力状况(PS)按ECOG评分为0～2级，预计可存活3个月以上；(5)无肝、肾及造血机能障碍，无严重并发症，如消化道大出血、梗阻性黄疸、胃肠穿孔或梗阻等；(6)基线期左心室射血分数(Left ventricular ejection fraction，LVEF)＞50；(7)患者知情同意，愿意长期随访。

1.3 治疗方法 多西他赛40 mg/m2，d1，每3周重复。S-1剂量按照体表面积(Body surface area，BSA)计算给予，BSA＜1.25 m2，S-1的剂量为80 mg/d；1.25＜BSA＜1.5 m2，S-1的剂量为100 mg/d；BSA≥1.5 m2，S-1的剂量为120 mg/d；d1～14；每3周重复。曲妥珠单抗每3周给药，首日给予负荷剂量8 mg/kg，然后6 mg/kg，静脉注射；每3周重复。

1.4 疗效评定 治疗2个周期以上评价疗效。疗效按世界卫生组织(WHO)标准判定为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)与疾病进展(PD)。近期客观有效为CR+PR，有效者应1个月后再检查确认。疾病控制率为CR+PR+SD。

1.5 不良反应 按照WHO分度标准分为0～4度，以3或4度视为严重反应。

1.6 生存质量评定 选用生活质量评分量表(FACT-G v4.0)评估，分为生理状况、社会/家庭状况、情感状况、功能状况等4个领域，共27个条目，每个条目由低至高为0～4分，分别计算治疗前后生存质量积分的均值，比较治疗前后生存质量变化。第l周期前l d进行第1次测定，第2次于第2周期化疗结束后第28天进行，每位患者进行2次。表格的填写由患者自行完成。总分和各领域得分采用国际统一计分方法。

1.7 统计学方法 应用SPSS8.0统计软件包建立数据库并进行统计分析，治疗前后生存质量评分为计量资料，其组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义

2 结果

2.1 近期疗效 全部患者接受了至少两个疗程的化疗。其中CR 1例(5.88%)，PR 7例(41.18%)，SD 6例(35.29%)，PD 3例(17.64%)，客观有效率为47.06%，疾病控制率为82.35%。

2.2 不良反应 全部患者均可评价安全性，无治疗相关性死亡。常见不良反应为食欲下降、乏力和粒细胞减少，且多为1～2级。1例患者在多西他赛开始滴注时出现脸部及躯干皮肤潮红，风团样皮疹，无呼吸困难及血压下降，予抗过敏对症处理后症状缓解，未再出现。另1例患者首次输入曲妥珠单抗后出现一过性发热，对症处理后未再出现发热；无中性粒细胞减少性发热。在曲妥珠单抗可能相关的不良反应方面，未观察到LVEF值降低≥10%的病例，亦无心脏不良事件发生，见表1。

表1 曲妥珠单抗联合多西他赛/S-1二线治疗的不良反应（例）

2.3 生存质量 联合化疗后患者在生理状况、社会和家庭状况、情感状况、功能状况项目的评分中均较治疗前改善，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 17例患者治疗前后的生存质量比较(±s，分)

表2 17例患者治疗前后的生存质量比较(±s，分)

治疗前治疗后t值P值21.00±1.58 22.76±2.14 2.65 0.018 21.76±1.56 23.53±1.84 2.99＜0.01 17.00±1.62 20.18±1.94 5.99＜0.01 21.00±1.46 23.06±2.05 3.38 0.038 80.76±3.42 89.53±5.19 6.87＜0.01

3 讨论

一线姑息性化疗在进展期胃癌的重要地位早已经确立，接受化疗比最佳支持治疗可以明显改善患者的生活质量，延长总生存期。一线化疗方案中药物选择以氟尿嘧啶类和铂类为基础，其他包括紫杉类、表柔比星、伊立替康等[4]。近期有多个临床研究证明，在一线化疗治疗失败后，二线化疗也有肯定的临床获益。2011年德国进行AIO研究是第一个对比二线化疗和单纯姑息性治疗的Ⅲ期随机对照临床研究，共纳入40例病例，治疗方案为伊立替康250～350 mg/m2。结果显示，53%的病例肿瘤得到控制，中位生存期为4.0个月，死亡风险比为0.48。笔者认为伊立替康可以显著降低死亡风险，建议对身体状态较好的晚期胃癌病人应该常规的应用二线化疗[5]。2013年的WJOG 4007Ⅲ期随机对照临床研究对前期顺铂和氟尿嘧啶联合方案治疗失败的进展期胃癌患者，采用紫杉醇80 mg/m2周方案或者伊立替康150双周方案进行二线化疗。结果显示，紫杉醇治疗组有效率为20.9%，无病生存期为3.6个月，中位生存期为9.5个月；伊立替康治疗组有效率为13.6%，无病生存期为2.3个月，中位生存期为8.4个月。作者认为两种治疗方案都是可以选择的二线治疗方案[6]。

多西他赛由于其高效的抗肿瘤活性也被多家采纳用于胃癌的二线治疗。最近英国进行的COUGAR-02研究共纳入30个临床中心168个病例，对顺铂联合氟尿嘧啶方案治疗后进展的胃癌患者分别给予多西他赛75 mg/m2二线治疗或者最佳支持治疗。结果显示多西他赛治疗组中位生存期5.2个月，明显优于最佳支持治疗的3.6个月，风险比为0.67。多西他赛治疗具有更高的血液学毒性，但临床症状明显减轻[7]。日本的START研究对比了多西他赛联合S-1与单独S-1两种方案。治疗方案为多西他赛40 mg/m2，S-1连续两周，每3周重复。研究共纳入639例病例，结果显示，加入多西他赛后，中位生存期由10.8个月延长至12.5个月，无病进展时间由4.2个月延长至5.3个月[8]。国内复旦大学中山医院的研究治疗方案与日本的研究类似，为多西他赛40 mg/m2，S-1 80 mg/m2连续两周，方案每三周重复。共纳入61例患者，治疗结果为1例完全缓解，25例部分缓解，有效率为42.6%。29例稳定，临床获益率达到90.2%。中位疾病进展时间6.0个月，中位生存期13个月[9]。以上研究结果充分肯定了多西他赛在胃癌二线治疗中的作用。

靶向药物的发展给胃癌的治疗带来了新的希望。2010年的ToGA研究在24个国家，122个中心进行了曲妥珠单抗联合化疗治疗胃癌的三期随机对照临床研究。纳入标准为免疫组化或FISH实验HER-2表达阳性。化疗方案为卡培他滨或氟尿嘧啶联合顺铂，3周重复，一般进行6个疗程。研究组在单纯化疗的基础上联合曲妥珠单抗。最终共纳入594例病例，结果显示联合治疗组中位生存期13.8个月，单纯化疗组11.1个月，风险比为0.74。严重不良反应发生率类似[10]。日本亚群的回顾性比较证明，曲妥珠单抗比贝伐单抗具有更好的中位生存和治疗反应[11]。进一步研究更加证实，具有HER-2高表达的胃癌患者，在单纯化疗的基础上联合曲妥珠单抗，具有更好的治疗费效比[12]。

在本次研究中，对于既往一线化疗方案治疗失败的病例给予二线化疗，化疗方案中多西他赛采用低剂量40 mg/m2，S-1采用常规剂量。同时在化疗药物的基础上联合曲妥珠单抗，治疗结果显示，此方案的客观有效率为47.1%，疾病控制率为82.4%，疗效令人满意。三药的联合并没有明显增加整个方案的毒副作用，整个治疗过程中没有严重不良反应的发生。治疗后生存质量评分得到明显提升。通过研究可以得出，曲妥珠单抗联合多西他赛/S-1二线治疗HER2阳性进展期胃癌疗效明确，值得进一步的研究。

[1]Jemal A1,Bray F,Center MM,et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[2]郑朝旭,郑荣寿,张思维,等.中国2010年胃癌发病与死亡分析[J].中国肿瘤,2014,10:795-800.

[3]Pasini F,Fraccon AP,DE Manzoni G.The role of chemotherapy in metastaticgastriccancer[J].AnticancerRes,2011,31(10): 3543-3554.

[4]Elimova E,Shiozaki H,Wadhwa R,et al.Medical management of gastric cancer:a 2014 update[J].World J Gastroenterol,2014,20 (38):13637-13647.

[5]Thuss-Patience PC,Kretzschmar A,Bichev D,Deist T,et al.Survival advantage for irinotecan versus best supportive care as second-line chemotherapy in gastric cancer—a randomised phase III study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie(AIO) [J].Eur J Cancer,2011,47(15):2306-2314.

[6]Hironaka S,Ueda S,Yasui H,et al.Randomized,open-label,phase III study comparing irinotecan with paclitaxel in patients with advanced gastric cancer without severe peritoneal metastasis after failure of prior combination chemotherapy using fluoropyrimidine plus platinum:WJOG 4007 trial[J].J Clin Oncol,2013,31(35): 4438-4444.

[7]Ford HE,Marshall A,Bridgewater JA,et al.Docetaxel versus active symptom control for refractory oesophagogastric adenocarcinoma(COUGAR-02):an open-label,phase 3 randomised controlled trial[J].Lancet Oncol,2014,15(1):78-86.

[8]Koizumi W,Kim YH,Fujii M,et al.Addition of docetaxel to S-1 without platinum prolongs survival of patients with advanced gastric cancer:a randomized study(START)[J].J Cancer Res Clin Oncol,2014,140(2):319-328.

[9]Cui Y,Li Q,Yu Y,et al.Combination of low-dose docetaxel and standard-dose S-1 for the treatment of advanced gastric cancer:efficacy,toxicity,and potential predictive factor[J].Cancer Chemother Pharmacol,2013,71(1):145-152.

[10]Bang YJ,Van Cutsem E,Feyereislova A,et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer(ToGA):a phase 3,open-label,randomised controlled trial[J].Lancet,2010,376(9742):687-697.

[11]Yamaguchi K,Sawaki A,Doi T,et al.Efficacy and safety of capecitabine plus cisplatin in Japanese patients with advanced or metastatic gastric cancer:subset analyses of the AVAGAST study and the ToGAstudy[J].Gastric Cancer,2013,16(2):175-182.

[12]Shiroiwa T,Fukuda T,Shimozuma K.Cost-effectiveness analysis of trastuzumab to treat HER2-positive advanced gastric cancer based on the randomised ToGA trial[J].Br J Cancer,2011,105(9): 1273-1278.

Clinical effect of trastuzumab plus docetaxel/S-1 in the second-line treatment of HER2 positive gastric cancer.

MA Lei,MA Wen,CHEN Wen-sheng,HU Xiao-ye,LIU Xiao-yan,LIU Mei-yuan,ZOU Qing-feng.
Department of Medical Oncology,the Affiliated Tumor Hospital of Guangzhou Medical University,Guangzhou 510095,Guangdong, CHINA

ObjectiveTo evaluate the effect and toxicity of trastuzumab plus docetaxel/s-1 in the treatment of pretreated Her-2 positive gastric cancer.MethodsSeventeen pretreated patients of advanced gastric cancers were enrolled in this study.Trastuzumab was administrated at 8 mg/kg as a loading dose followed by 6 mg/kg every 21 days. Docetaxel 40 mg/m2was given on day 1 and oral S-1 on days 1～14 of a 21 day cycle.The daily dose of S-1 was assigned according to body surface area as follows:BSA＜1.25 m2,80 mg/d;1.25≤BSA＜1.5 m2,100 mg/d;BSA≥1.5 m2, 120 mg/d.All enrolled patients received at least two cycles of treatment.ResultsAmong the 17 cases,there were one case of complete response(CR),seven cases of partial response(PR),6 cases of stable disease(SD),and 3 cases of progression disease(PD),with an overall response rate of 47.06%.Most common adverse reactions were decreased appetite(11 cases),fatigue(10 cases),leucopenia(9 cases).No serious adverse reactions occurred.The quality of life was improved significantly after treatment.ConclusionTrastuzumab plus docetaxel/s-1 is effective for pretreated Her-2 positive advanced gastric cancer,with few adverse reactions,and toxicities are well tolerated.

Gastric cancer;Drug therapy;Trastuzumab;Docetaxel

R735.2

A

1003—6350（2015）15—2209—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.15.0798

2015-03-13)

广州市属高校科技计划（编号：1201420240）；广州医科大学科研项目（编号：2013C61）

马 磊。E-mail：ml8882@163.com