人参皂苷抗抑郁作用的研究进展

邵 玉，张璐妮，张玉影 综述，齐 玲，王玮瑶* 审阅 (吉林医药学院检验学院:.0 级医学影像本科班，.0 级预防本科班，.病理教研室，吉林 吉林 0)

抑郁症已经成为严重威胁人类身心健康的世界致残性疾病［1］。人参是抗抑郁中药组方的常用药味，例如四君子汤、定志方等古方中都有记载，其主要活性成分是人参皂苷，含量约占4%［2］。人参皂苷含有多种活性成分，能通过多靶点最大限度地发挥理想的治疗效果。作者就人参皂苷抗抑郁的最新研究进展，以及它们的抗抑郁机理作以综述，借此揭示人参皂苷的研发价值及应用前景。

1 人参皂苷通过调节HPA 轴作用于海马抗抑郁

研究发现抑郁症患者的海马体积较正常人显著缩小，有海马神经元萎缩和丢失的现象［3］。在抑郁的治疗过程中，抑郁症状的转归和其海马神经的增生程度成正相关。说明海马神经的发生过程与抑郁症的治疗有紧密联系，其机制可能涉及激素、受体、神经营养因子等［4］。因此，促进海马神经发生，保护海马神经元对抗抑郁治疗具有积极意义。

1.1 调节海马激素水平

应激可造成下丘脑-垂体-肾上腺素轴(hypothalamic-pituitary-adrenocortical，HPA)功能亢进，产生大量的糖皮质激素(glucocorticoid，GC)，破坏原有的负反馈途径，使HPA 轴更加持续兴奋，结果使海马区神经元受到损害，从而导致抑郁症的发生［5］。人参皂苷能通过调节HPA 轴作用于应激［6］。海马上含有丰富的糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)，对应激最为敏感，是应激反应的高位调节中枢［3］。GC作用于海马上的GR，使得海马发出负反馈指令，抑制HPA 轴活性，达到降低体内高GC 的目的［7］。已有研究表明抑郁症动物海马区GRmRNA 的表达水平降低［2］，人参皂苷能够促进低水平GR 的恢复［8］。因此，可以通过上调海马区GR 的表达水平，反馈调节HPA 轴的异常兴奋抗抑郁。

李云峰等研究表明过量的GC 导致神经元的萎缩和丢失与神经营养因子的表达低下有关［9］。脑源性营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)是一种重要的神经营养因子，主要分布在海马，对神经元的发生和维持神经元的正常生理功能起关键作用。马学萍等实验证明，GC 的增加会降低BDNF 的表达，过多的GC 还会干扰BDNF 信号，使BDNF 功能受到影响，导致患者海马结构的损害［7］。这些研究都提示提高海马内BDNF 的水平对抑郁症的治疗有积极作用。刘丽琴等实验证明，经过6 周慢性应激后，大鼠产生明显抑郁样行为，海马GR、BDNF 的mRNA 表达水平均明显降低;给予人参皂苷6 周后，大鼠海马区GR、BDNF 的mRNA 表达水平都显著提高。因此，人参皂苷可通过反馈调节HPA 轴的亢进程度，进而提高脑组织BDNF 的表达水平来达到抗抑郁效果［2］。

另外，慢性应激引起GC 升高的同时，雄激素睾丸酮的含量却下降，血中GC 与睾丸酮之间是负相关。人参皂苷Rg1 可以降低由HPA 轴亢进引起的GC 增多的含量，同时升高睾丸酮在血中的水平。抑郁症患者存在海马突触功能受损和突触丢失的现象，黄倩等实验证明，口服人参皂苷Rg1 剂量5、10、20 mg/kg对急性和慢性应激模型都具有显著的抗抑郁作用，进一步探究其机制，发现脑内注射睾丸酮有加强基础突触传递、诱导长时程增强的作用。因此，人参皂苷可以通过提高脑内睾丸酮水平，增加海马基础突触传递抗抑郁［10］。

1.2 调节海马氨基酸水平

谷氨酸(glutamic acid，Glu)是海马内兴奋性氨基酸递质［11］，应激时HPA 轴持续激活，引起Glu 的堆积［12］，过量的Glu 会对原代培养的海马神经细胞产生兴奋毒性作用［13］，造成海马的毒性损伤。吴海芬等以高效液相法测定海马氨基酸的含量，结果与正常组相比，海马Glu 含量明显增高。用人参皂苷Rg1 干预后，海马Glu 含量下降。人参皂苷Rg1 对抑郁症状有明显改善作用，其机制是调节慢性应激反应海马氨基酸水平［12］。另外，人参皂苷还可以直接对抗Glu的神经兴奋毒性作用，咸云淑等实验证明，过量的Glu 作用于突触后膜，使细胞内Ca2+积聚，浓度上升，引起神经元损伤、死亡。人参皂苷可选择性地降低异常升高的细胞内游离Ca2+浓度，最终发挥保护神经细胞的作用［14］。

2 人参皂苷通过调节细胞因子抗抑郁

抑郁症的发病通常伴随着免疫系统的激活，使人体肿瘤坏死因子(TNF)和白介素6(IL-6)等细胞因子的分泌增加，产生抑郁症状。患者体内异常表达的TNF 能穿过血脑屏障，激活核因子κB(Nuclear factorκB，NF-κB)信号通路影响中枢神经元活动的平衡。在抑郁症的病理过程中NF-κB 的改变会加速抑郁症状的产生。IL-6 是单核细胞和巨噬细胞的产物，抑郁症状得到良好缓解的病人其IL-6 水平明显降低［15］。因此，可以通过减少细胞因子的分泌抗抑郁。张纯武等实验证明，人参皂苷可明显降低大鼠血清中TNF的水平［16］。冯梅等实验证明，人参皂苷Rg1 能减弱NF-κB 的活化，减少炎症因子IL-6 的释放［17］。这些研究均表明人参皂苷可以通过调节细胞因子抗抑郁。

3 人参皂苷增加脑内单胺类神经递质含量抗抑郁

单胺类神经递质水平降低引起的受体以及受体后信号转导通路的适应性变化是抑郁症发生的关键因素［18］。单胺类神经递质主要包括5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素、多巴胺等。5-HT 能保持良好心境，调节食欲和调控性生活等。去甲肾上腺素能保持个体正常心境和一定的醒觉状态。多巴胺能维持机体的运动、认知、学习和记忆功能，与人类的情感活动密切相关。研究表明，抑郁症患者5-HT，多巴胺功能活性降低，下丘脑的去甲肾上腺素浓度降低［5］。实验证明，抑郁症患者血浆5-HT、去甲肾上腺素水平低于正常人，抑郁症状明显减轻后，患者血浆5-HT、去甲肾上腺素水平上升。因此，可以通过提高脑内单胺类神经递质的含量来缓解抑郁［19］。

郑敏等采用高效液相色谱-电化学法检测各组大鼠海马、下丘脑单胺类神经递质去甲肾上腺素、多巴胺、5-HT 含量，结果表明低、高剂量组人参皂苷都可以显著提高大鼠脑组织中单胺类神经递质的含量［20］。由于人参皂苷的化学组成对机体的副作用小，又对增加脑内单胺神经递质有明显作用，所以利用人参皂苷来增加脑内单胺类神经递质的含量，对于抑郁的治疗具有明显的深远意义。

4 展 望

由于抑郁症发病机制尚不清楚，其预防措施迄今几乎是空白。面对抑郁日益影响着人类的生活，探索新的抑郁治疗方法指日可待。用我国的中医中药，人参皂苷进行抑郁治疗，可减少对人体的治疗伤害。同时其开发也具有巨大的经济效益，值得人们关注。

［1］ 苏秋，陈少东.抗抑郁中药有效成分的研究进展［J］.光明中医，2012，27(2):417-418.

［2］ 刘丽琴，罗艳，张瑞睿，等.人参皂苷对慢性应激抑郁模型大鼠行为学及HPA 轴、BDNF 的影响［J］.中国中药杂志，2011，36(10):1342-1347.

［3］ 张华军，毛晓薇.天然抗抑郁药物促进海马神经发生的研究进展［J］.中医药学报，2014，42(1):99-102.

［4］ 陈琳，赵玉男，戴建国，等.抗抑郁治疗与海马神经发生［J］.生理科学进展，2010，41(6):464-467.

［5］ 马允香.抑郁症神经生物学机制研究进展［J］.河北医科大学学报，2006，27(6):594-596.

［6］ 李慧，刘淑莹，王冰.人参皂苷对HPA 轴作用的研究进展［J］.药学学报，2014，49(5):569-575.

［7］ 马学萍，陈慧彬，安书成.应激抑郁发生中糖皮质激素对BDNF 信号通路的影响［J］.生命科学，2014，26(8):835-839.

［8］ 程彬彬.人参皂苷对大鼠肝脏糖皮质激素受体的影响［D］.上海:第二军医大学，2007.

［9］ 李云峰，罗质璞.抑郁症:神经元损伤与神经元再生障碍［J］.药学学报，2004，39(11):949-953.

［10］ 黄倩，楚世峰，连晓媛，等.人参皂苷Rg1 的抗抑郁作用及其作用机制［J］.神经药理学报，2013，3(1):1-11.

［11］ 王莹，蔡东联，马莉，等.人参皂苷Rg1 对运动性疲劳小鼠脑氨基酸含量的影响［J］.肠外与肠内营养，2008，15(5):267-270.

［12］ 吴海芬，朱春辉，郭建友.人参皂苷Rg1 对抑郁症模型大鼠行为学及海马氨基酸的影响［J］.中国中药杂志，2012，37(20):3117-3121.

［13］ 咸云淑，熊文，程刚.兴奋毒损伤海马神经细胞机制的研究［J］.中国实验诊断学，2003，7(5):417-418.

［14］ 咸云淑，熊文，程刚.人参皂甙对兴奋毒损伤的保护作用研究［J］.中国实验诊断学，2003，7(2):132-134.

［15］ 楼剑书，杨晓春，方杰，等.免疫激活对抑郁症谷氨酸和五羟色胺系统的调节［J］.中国药理学通报，2009，25(12):1555-1558.

［16］ 张纯武，潘哲尔，柳献云，等.人参皂苷对强直性脊柱炎免疫调节作用的实验研究［J］.浙江中医杂志，2005(4):182-183.

［17］ 冯梅，陈云波，王奇，等.人参皂苷Rg1 对Aβ25-35诱导的星形胶质细胞核因子κB 活化及炎症反应的影响［J］.中国老年学杂志，2006，26(10):1382-1384.

［18］ 薛瑞，张有志，邹莉波.快速起效抗抑郁药物的研究进展［J］.中国药理学通报，2008，24(12):1558-1561.

［19］ 李秋利，关尚一，尹龙.体育锻炼对抑郁女大学生抑郁状态、单胺递质的影响研究［J］.中国现代医学杂志，2014，24(8):86-90.

［20］ 郑敏，将裕芸，周畅，等.人参皂苷对衰老大鼠学习记忆和脑单胺类神经递质的影响［J］.宜春学院学报，2013，35(6):68-71.