CD4+CD25+Foxp3+T细胞与肿瘤及器官移植研究进展*

姜南阳 综述,宋述安,王剑冰,荆琼优,姜 涛,朴大勋 审校(哈尔滨医科大学附属第一医院结直肠外科 150001)



CD4+CD25+Foxp3+T细胞与肿瘤及器官移植研究进展*

姜南阳 综述,宋述安,王剑冰,荆琼优,姜 涛,朴大勋△审校(哈尔滨医科大学附属第一医院结直肠外科 150001)

CD4+CD25+Foxp3+T细胞; 肿瘤; 器官移植; 程序性细胞死亡受体1; 免疫

CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞是新近发现的一种抑制机体疾病的一种调节性T细胞。CD4+CD25+调节性T细胞可以调节机体T细胞稳态，抑制机体免疫耐受、肿瘤增殖和转移、控制感染及移植免疫耐受等作用，是肿瘤进展和转移的重要标志。转录因子叉头(Foxp3+)的表达在CD4+CD25+调节性T细胞的发育、成熟及发挥抑制功能过程中起重要作用，是其重要的标志物。CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞在各种肿瘤及免疫耐受和器官移植排斥反应中都有不同程度的表达，所以近年来对该类型T细胞的研究不断增加。本文根据近年来对CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞研究进行总结，进一步了解其对肿瘤和器官移植的影响，为肿瘤的诊断和治疗及器官移植提供更有力的理论支持。

1 CD4+CD25+Foxp3+T细胞来源及功能

Sakaguchi等[1]于1995年首先在动物小鼠试验中注入CD4+CD25+T细胞，可以抑制注入的CD4+CD25-T细胞所引起的自身免疫性疾病，从而确定了CD4+CD25+T细胞具有免疫抑制功能，可以防止自身免疫性疾病发生。后来，大量研究发现，CD4+CD25+调节性T细胞包括胸腺衍生的CD4+CD25+调节性T细胞和外周诱导CD4+CD25+调节性T细胞，均分泌抗炎细胞因子如转化生长因子(TGF)、干扰素(IFN)和白细胞介素-10(IL-10)来抑制自身免疫反应对机体的损害作用[2]。所以在稳定的内环境中起维持自身免疫耐受的机制中，除Th1、Th2、Th17及其他一些调节性T细胞外，CD4+CD25+调节性T细胞是不可或缺的主要部分。

随着Foxp3作为控制调节性T淋巴细胞关键的特异性转录因子发现，研究者们才开始真正对调节性T淋巴细胞进行研究。多种转录调节蛋白(如共抑制因子、转录因子、共激活因子、染色质重建因子及组蛋白等)通过与Foxp3形成复合体来特异性调节调节T淋巴细胞的转录及功能，同时也是CD4+CD25+调节性T细胞的关键标志物[3]。目前CD4+CD25+Foxp3+的T淋巴细胞被视为主要的调节性T细胞[4-5]。从而CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞就特征性与活化的CD4+T淋巴细胞区分开来[6]。此外，调节性T淋巴细胞Foxp3在B淋巴细胞和Th细胞中也有发现，并对其有很大帮助，从而增加了抗体产生，增强了机体的免疫机制[7-8]。CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞在一定程度上可以引起肿瘤免疫逃逸、增强机体的免疫抑制作用，减弱机体的自身免疫性疾病、增加器官移植的成功率。

2 CD4+CD25+Foxp3+T细胞与肿瘤的关系

肿瘤免疫系统的监视功能在局部微环境内不断下降而引起大多数肿瘤及癌症发生、发展和浸润性变化，在此过程中，CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞和浸润性T淋巴细胞减少及免疫无能起关键性作用[9]。抑制其他肿瘤免疫细胞，包括自然杀伤(NK)细胞、NK T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞(DC)等[10]。大量研究表明，CD4+CD25+Foxp3+调节性T淋巴细胞活性的抑制和肿瘤特异性T淋巴细胞死亡的增加受肿瘤表面程序性凋亡分子受体PD-L1(PD-L1)的影响。在肿瘤细胞发挥诱导凋亡和免疫逃逸中，具有缺陷的幼稚CD4+CD25+Foxp3-T细胞在PD-L1的影响下转化为具有功能的CD4+CD25+Foxp3+T细胞，从而使肿瘤细胞对T细胞抑制功能的抵抗作用增加[11]。在肿瘤的恶性积液中，同样具有功能的CD4+CD25+CD45RA+Foxp3+T细胞是在PD-L1作用下由缺陷的幼稚CD4+CD25-CD45RA-Foxp3-T细胞转化而来的，发挥肿瘤的免疫逃逸反应[12]。

大量研究表明，在众多的小鼠肿瘤模型中，CD4+CD25+调节性T淋巴细胞数量增加是肿瘤细胞发展和发生转移的重要标志，同时，抗肿瘤免疫反应是因为这些淋巴细胞减少或缺失而产生的[13]。同样，在癌症患者体内CD4+CD25+Foxp3+调节性T淋巴细胞数量也增多，并有助于抑制免疫反应。如在胃癌患者机体中，肿瘤衍生的转化生长因子β1(TGF-β1)对CD4+CD25+Foxp3+调节性T淋巴细胞起重要调节作用，与正常组织相比，胃癌组织中TGF-β1水平相对较高，在胃癌患者周围血清中TGF-β1水平相对也较高[14-15]。TGF-β1水平及其对CD4+CD25+Foxp3+调节性T淋巴细胞的作用，与胃癌的进展和转移也有重要作用。在结直肠癌中，CD4+CD25+Foxp3+调节性T淋巴细胞的功能和数量受IL-2和IL-10及TGF-β1的影响，同时局部微环境的免疫耐受也受IL-2、IL-10和TGF-β1的影响。在此过程中，Foxp3+也可以与其相作用来调节CD4+CD25+调节性T细胞的数量，所以在结直肠癌中IL-2和IL-10对调节性T淋巴细胞起重要抑制作用，可以抑制CD4+CD25+Foxp3+调节性T淋巴细胞过度表达，从而在一定程度上可以抑制肿瘤的发展和治疗肿瘤[16]。同样，在霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌和胰腺癌中，CD4+CD25+Foxp3+调节性T淋巴细胞也有不同的表达及功能。

3 CD4+CD25+Foxp3+T细胞与器官移植的关系

在器官移植中，机体对移植物产生移植物抗宿主病(GVHD)，分为急性期、超急性期和慢性期。在此过程中，有多种免疫细胞参与，主要包括DCs、B淋巴细胞、抗原呈递细胞、CD4T淋巴细胞及CD8T淋巴细胞等。但在同型异体排斥反应中主要是CD4T淋巴细胞和CD8T淋巴细胞参与[17]。在实体器官移植中，同样存在着免疫耐受机制，试验表明，在外周免疫耐受过程中，CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞作为重要组成部分，可以抑制同种反应性T 淋巴细胞及自身反应性T淋巴细胞的功能,是机体对自身和同种异体抗原产生免疫耐受的重要机制。CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞数量增加可以表达CD125和分泌白细胞介素及TGF-β1等抑制排斥反应因子，从而增强机体免疫耐受[18]。有研究表明，在肝脏移植中，通过门静脉反复、多次给予输注供体血液，可以明显减轻宿主的免疫排斥反应，促使外周CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞数量增加，诱导肝脏和移植物形成大的嵌合体，增强机体的免疫耐受，维持移植物在机体内的稳定[19]。Zhang等[20]通过大鼠器官移植试验也表明，GVHD的急性期排斥反应与宿主体内CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞的数量减少有关。在同种异型造血干细胞移植中，通过窄频中波紫外线光疗可以增加CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞的数量，从而治疗移植物抗肿瘤免疫反应和GVHD[21]。由此可见，CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞在器官移植中，无论是机体的排斥反应还是在增强机体的免疫耐受过程中都起相当重要的作用。同时，可以在一定程度上治疗GVHD，延长移植物的存活时间。在自身免疫性疾病及炎症疾病中，CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞也发挥相当重要的作用。大量研究表明，在自身免疫性肝病和自身免疫性1型糖尿病等，通过调节IL-2通道来改变CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞的数量，从而影响自身免疫性疾病[22-23]。Monteiro等[24]的试验表明，Foxp3的表达影响不变的NK T淋巴细胞(iNKT)，从而影响自身免疫性脑脊髓炎。Moreira-Teixeira等[25]进一步证实了Foxp3影响iNKT或通过诱导TGF-β来影响自身免疫性疾病。

综上所述，CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞是CD4T淋巴细胞的组成部分，是机体免疫系统的重要组成部分。特别是在疾病患者的体内占有相当的比例。CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞无论是在肿瘤及癌症患者体内，还是在患有自身免疫性疾病或炎症患者体内还是在已有器官组织移植患者体内都起重要免疫作用。在临床上，CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞同样具有相当重要的作用，在肿瘤患者中，为肿瘤的免疫治疗，抑制肿瘤免疫逃逸提供了重要参考价值；在器官移植中，为抑制GVHD，使移植物能够较长时间存活提供了相应的治疗措施；在自身免疫性疾病中，为一些长期困扰在疾患中的患者提供了希望之路。所以，通过对CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞的研究，对其进一步认识，为以后研究者们对一些疾病的研究提供了更好的理论依据，同时对以后肿瘤及癌症的诊断、免疫治疗和器官移植成功及自身免疫性疾病的治疗提供了更广、更宽的思路和方法。

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黑龙江省自然科学基金重点项目(ZD201317)。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.09.055

A

1672-9455(2015)09-1312-02

2014-11-28

2015-01-18)

△通讯作者，E-mail：piaodaxun@sina.com。