子宫内膜异位症影响妊娠能力相关因素探析

孙伟伟，常欢，2，王娜娜，赵瑞华*

（1.中国中医科学院广安门医院妇科，北京100053；2.首都医科大学附属康复医院，北京100069）

子宫内膜异位症影响妊娠能力相关因素探析

孙伟伟1，常欢1，2，王娜娜1，赵瑞华1*

（1.中国中医科学院广安门医院妇科，北京100053；2.首都医科大学附属康复医院，北京100069）

子宫内膜异位症影响生育能力的因素涉及免疫、内分泌因素、结构变化及心理因素等。中医认为，瘀血阻滞胞宫、冲任，肾虚血瘀是内异症相关不孕的主要病机。诸因素均可对正常妊娠产生干扰，降低妊娠能力。中药治疗可有效改善临床症状，缩小异位病灶，抑制复发，同时具有一定的改善盆腔局部环境、保护卵巢功能、改善子宫内膜容受性的作用。

子宫内膜异位症；骨桥蛋白；整合素αvβ3；肿瘤坏死因子-α；超微结构

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs，内异症）是一种子宫内膜腺体或间质种植于子宫腔以外身体其他部位的疾病，是育龄妇女的常见病、多发病、疑难病。内异症的典型临床症状为持续性加重的盆腔黏连、疼痛和不孕。EMs虽为良性病变，却有着易侵袭、易种植、易复发等类似恶性肿瘤的生物学行为。约有20%～50%的不孕患者合并内异症，30%～50%的内异症患者存在不孕，50%的内异症患者出现生育力低下［1］。EMs患者不孕发生率为非EMs人群的20倍［2］。EMs导致的妊娠能力下降，已由健康问题上升至社会问题，给患者带来极大的精神负担，并对人口的可持续发展造成巨大影响。现代研究证实，内异症影响妊娠能力的相关因素涉及免疫因素、内分泌因素、结构变化以及心理因素等多个方面。卵泡发育、排卵、拾卵、受精、运输、着床、受精卵发育等各个环节均可能受EMs影响，从而对正常的妊娠产生干扰，降低妊娠能力。

1 盆腔局部微环境

1.1 骨桥蛋白（Osteopontin，OPN）骨桥蛋白由Senge［3］在1979年发现，在细胞黏附、侵袭、抗细胞凋亡、促进血管生成等方面具有十分重要的生理作用［4］。OPN可加速肿瘤细胞在组织细胞间浸润，使体内新生血管明显增多［5-6］，同时还具有促进细胞周期停滞、抗细胞凋亡的强大作用［7］。Konn等［8］研究发现，内异症模型OPN、Runxl、Lyn和Vavl等含量显著提高，认为OPN在内异症的发病中发挥作用。OPN可激活细胞内多种信号传导通路，参与EMs异地黏附、侵袭、种植等类似恶性肿瘤的生物学特征。近几年来，不断有学者［9-14］检测内异症患者的在位内膜、异位内膜及血清中OPN的表达情况，结果发现，OPN在内异症患者在位内膜、异位内膜及血清中均呈高表达。OPN表达的强度与内异症的r-AFS临床分期呈正相关［15-17］。以上结论提示，OPN极有可能在内异症的异位内膜细胞除宫腔外其他部位黏附、浸润、种植、血管生成等重要阶段发挥重要作用，也进一步支持了“在位内膜决定论”。

另外，OPN可表达于正常子宫内膜的腺上皮，且OPN的表达会随着月经正常周期而呈现出周期性的变化。在正常子宫内膜的增殖期、分泌早期呈现低表达，分泌中晚期呈现显著的高表达，可见OPN是一种窗口期因子，与受精卵着床密切相关，并受性激素调控［18］。另有研究发现，人体生理组织中若发生如炎症等相关病变，也会发生不同程度的OPN表达［19］。内异症患者血清及腹腔液中OPN均呈高表达，且呈正相关。OPN可趋化血液中的单核巨噬细胞，腹腔中大量的、具有较强活性的巨噬细胞可能影响排卵，可能会降低精子的活力［20］，并且对已形成的胚胎亦可能具有毒性作用，从而影响胚胎的发育，导致不孕的发生［21］。由此可见，OPN的过度表达与内异症导致的妊娠能力下降存在重要关联。

1.2 整合素αVβ3整合素是一种可传递细胞与细胞、细胞与细胞外基质之间的生理信号，广泛分布于细胞表面的黏附分子受体。整合素αVβ3作为整合素家族中不可或缺的一员，具有调控信号传导、细胞黏附两个基本功能［22］，是骨桥蛋白的重要受体。整合素αVβ3高浓度表达于大量恶性肿瘤中［23］。近年来，国内外诸多学者已发现整合素家族的周期性表达与胚胎种植之间的相关性。子宫内膜的腺上皮、基底膜中存在多种整合素的表达，部分呈现周期性变化，并且与子宫内膜种植窗口期开放同步。在生殖过程中，整合素能促进精子头部穿透进入卵母细胞，并作为一种激活因子，增强子宫内膜血管的通透性，促进子宫内膜的局部血管参与蜕膜化，促使囊胚泡黏附于子宫上皮细胞，帮助滋养叶细胞侵入子宫内膜，以利于胚泡的着床［24］。整合素αV和β3亚单位只是在排卵后第6～10天同时表达，也就是在月经正常周期的第20～24天之间表现出最优的胚泡种植容受性［25］，并且和子宫内膜种植窗口期同步开放。整合素αVβ3的良好表达可以作为子宫内膜容受性良好的评价标准［26］。作为种植开放期的标志，整合素αVβ3的表达可以迁延直至妊娠期。整合素αVβ3作为子宫内膜容受性标记物的作用也已经被大众认可，同时也为评价子宫内膜功能的病理、生理状态提供了一个新的研究方向［27］。

整合素αVβ3的表达异常与EMs的发生、发展及EMs相关妊娠能力下降所致的不孕症密切相关。整合素αVβ3在EMs患者分泌期子宫内膜的低表达，可能是其子宫内膜容受性差、胚泡种植能力降低的重要原因。子宫内膜中整合素αVβ3的缺乏，会导致子宫内膜容受性的降低，接受胚胎能力也会相应的有所降低；同时子宫内膜中整合素αVβ3如果未出现表达，也将造成母体对胚泡黏附功能的不全，细胞外基质的代谢能力出现紊乱，以及子宫内膜和胚泡之间相互发育的不协调，最后导致影响胚泡正常植入，着床失败，引起不孕［28］。即便是在EMs患者中，整合素αVβ3在经产妇的子宫内膜上皮细胞中的表达会明显高于不孕者［29］，提示EMs患者的子宫容受性下降是导致不孕的一个极其重要的原因。

1.3 肿瘤坏死因子（TNF-α）TNF-α主要是由机体内中性粒细胞、巨噬细胞、NK细胞等产生，同时具有杀伤肿瘤细胞、改变内皮细胞特性、调节代谢等功能。TNF-α能够利用介导免疫及炎症反应，造成盆腔局部出现黏连、纤维化以及免疫学异常的现象，从而促进EMs的形成和发展。TNF-α能够增加纤维黏连蛋白、胶原蛋白等异位子宫内膜间质细胞和周围组织产生的黏连，利于异位病灶的形成，甚至认为可将TNF-α水平作为EMs分期和活动性的标志［30］。正常量的TNF-α对女性的正常排卵和月经正常周期的调节有一定作用［31-32］，异常增高的TNF-α会直接引起流产、早产、不孕等疾病的发生［33］。EMs患者腹腔液中TNF-α水平提高［34］，并和疾病的严重程度直接呈现出正相关［35-36］。腹腔液中TNF-α浓度升高可以直接降低精子活动度，由此影响到受精和着床的整个过程，呈现出胚胎毒性作用，还会抑制子宫内膜间质细胞的蜕膜化过程，造成EMs患者中不孕率的增加［34］。体外实验研究发现，内异症不孕患者腹腔液对精子活力及穿卵受精能力有明显抑制作用［37］。将TNF-α加入到胚胎培养基中，试验组的囊胚形成率明显低于空白对照组，提示TNF-α会对胚胎的发育产生一定限制；另有研究亦发现，内异症患者腹腔液中高浓度TNF-α的含量对于胚胎具有毒性作用［38-39］。另外，TNF-α也可以诱导异位子宫内膜间质细胞来生成IL-6，促使EMs患者细胞因子在腹腔中的合成，以此导致间接不孕［34］。

2 在位子宫内膜超微结构

结构是功能的基础，结构决定功能，从形态结构的改变来推测功能的变化具有一定的可信性。电子显微镜是将功能和结构有机结合最便利、最可靠的研究方法。子宫内膜超微结构可受到多种因素影响，EMs患者腹腔内多种细胞因子高表达，如IL-1、IL-6、TNF-α，均可能通过不同的途径影响EMs的超微结构，促进EMs的发生与发展［40-41］。内异症不孕患者围着床期子宫内膜电镜下观察，可能出现包括腺体开口数量减少、纤毛再生不全、胞饮泡减少或缺失、细胞胞质肿胀疏松、核固缩等超微结构的改变［42］。可见，围着床期在位子宫内膜超微结构改变，细胞轻度变性亦可能是内异症患者不孕的原因之一。

3 中医学病因病机

古代中医学典籍中并未记载“子宫内膜异位症”这一病名，后世医家根据内异症的主要临床表现，将其划归“癥瘕”“不孕”“痛经”及“月经不调”等范畴。不孕作为内异症的主要症状之一，与内异症关系密切。中医对子宫内膜异位症影响妊娠能力相关因素的认识，主要表现为对其病因病机的认识。

中医认为，子宫内膜异位症的主要病位在冲任、胞宫，主要变化在于气血，瘀血为内异症公认的病理实质。因此，能够引起冲任、胞宫气血运行不畅的所有因素，均可导致该病的发生。有关“内异症”的相关病因病机散见于古代诸多文献中。如《景岳全书·妇人规》中描述了各种因素导致瘀血留滞进而形成癥瘕：“瘀血留滞作癥，唯妇人有之。其证则或由经期，或由产后，凡内伤生冷，或外受风寒，或恚怒伤肝，气逆而血留，或忧思伤脾，气虚而血滞，或积劳积弱，气弱而不行，总由血动之时，余血未净，而一有所逆，则留滞日积而渐以成癥矣。”《素问·骨空论》谓其病因可能与任脉为病有关：“任脉为病……女子带下瘕聚。”

不孕作为内异症主要的临床表现之一，古人很早就认识到了两者之间的相互关系。如《针灸甲乙经》最早记载血癖不孕：“女子绝子，衄血在内不下。”隋朝《诸病源候论》中记载“血瘕之聚，令人腰痛不可以挽仰……阴里若生风冷，子门僻，月水不时，乍来乍不来，此病令人无子”“八瘕者，皆胞胎生产，经水往来，血脉经气不调之所生也……若血余未尽而和阴阳，即令妇人血脉挛急，小腹重急……结牢恶血不除，月水不时，或月前月后，因生积聚，如怀胎状。……岁月久，即不复生子也”。《张氏医通》亦有记载：“妇人立身以来全不产，及断乳后十年、二十年不产，此胞门不净，中有瘀积结滞也。”其所论说均指明癥瘕积聚容易引致不孕。

纵观古代文献中所载历代医家对内异症不孕的相关论述，“瘀血阻滞于胞宫、冲任”这一病机特点为历代医家所公认。“瘀血”是内异症的症状、体征形成的关键所在。内异症相关不孕究其病因不外乎虚实两端，肾虚、血虚、气虚等为其虚因，情志因素、饮食不节、外邪侵袭、房劳不慎等为其实因。观其病机，大致可分为肾虚血瘀、气滞血瘀、寒凝血瘀、气血虚弱、痰湿壅滞等。

子宫内膜异位症高发于育龄期妇女，育龄期EMs患者多有生育要求，且妊娠是对该类EMs患者最佳的治疗方案。我们在临床观察到，EMs患者自然妊娠率较低，易发生流产甚至反复流产［43］，对于部分患者应积极采用辅助生殖技术。辅助生殖技术费用高昂，但EMs不孕患者行体外受精-胚胎移植，妊娠率仅20%左右［44］，妊娠率与活产率远低于因其他因素接受GnRHa与IVF／ICSI结合治疗的患者［45］。EMs造成的妊娠能力下降给有生育要求的内异症患者带来极大精神困扰与经济负担。EMs疾病自身引起的盆腔局部微环境恶化、盆腔黏连、卵巢功能损害、子宫内膜的容受性发生改变等是导致排卵障碍、受精困难或着床失败的重要原因。同时，EMs药物治疗造成的卵巢去势，手术治疗造成的卵巢组织丢失、局部炎症和电凝的使用亦可能导致盆腔局部微环境改变，卵巢、子宫功能下降，从而造成妊娠能力低下。

EMs患者对自然受孕有较高期望，对中医药治疗的需求逐年增加。血瘀为子宫内膜异位症的公认病机。瘀血占据血室，经血逆流腹腔，血不归经则成“离经之血”，或逆流于胞宫之外，或蕴结于肠膜脉络肌肉之间，瘀血阻滞下焦少腹，影响冲任的正常功能，致冲任失调，则见月经失调、腹痛，或难以摄精成孕。大量临床研究证实，中药治疗Ems疗效肯定，可有效改善临床症状，缩小异位病灶，抑制复发，同时具有一定的改善盆腔局部环境、保护卵巢功能、改善子宫内膜容受性的作用。课题组前期临床研究结果显示，中药治疗EMs不孕患者妊娠率明显高于西药，且中药组保守术后期待妊娠时间明显短于西药组［46］。但鉴于观察样本量较小，研究结果的可靠性有待进一步验证。并且，中药改善内异症患者妊娠能力，提高妊娠率、活产率具体的作用机制、作用环节仍有待进一步探讨。

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Relevant factors of endometriosis associated pregnancy ability

SUN Weiwei1，CHANG Huan1，2，WANG Nana1，ZHAO Ruihua1*
（1.Department of Gynaecology，Guanganmen Hospital to China Academy of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100053，China；2.Rehabilitation Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100069，China）

Endometriosis affects fertility factors involved in the immune，endocrine factors，structural change and psychological factors，etc.The doctor of traditional Chinese medicine thinks，gore block cell palace，blunt，kidney and blood stasis is themain pathogenesis of endometriosis associated infertility.The factors all can produce interference to normal pregnancy，reduce pregnancy ability.Traditional Chinese medicine treatment can effectively improve the clinical symptems.

endometriosis；osteopontin；integrinαvβ3；tumor necrosis factor-α；ultrastructural

R711.71

A

1003-5699（2015）09-0878-05

：张晔

2015-06-26）

10.13463／j.cnki.jlzyy.2015.09.005

国家自然科学基金项目（81202714）。

孙伟伟（1981-），女，博士研究生，主治医师，主要从事子宫内膜异位症的临床与基础研究。

*通信作者：赵瑞华，电话-（010）88001139，电子信箱-rhzh801＠126.com