失重环境中创伤和应激损伤与修复的研究进展

李雨霏，孙宏伟，崔 彦



失重环境中创伤和应激损伤与修复的研究进展

李雨霏，孙宏伟，崔 彦

失重；创伤；修复

随着载人航天事业的蓬勃发展，人类对空间环境的认识不断深化。太空环境十分复杂，载人航天工程面临一系列挑战。随着越来越多的航天员相继进入太空，并在太空的驻留时间不断延长，舱外活动日益频繁，航天员发生意外创伤和应激损伤的概率相应增多[1-2]。尽管国外在这方面做了一系列研究，但详细的报道并不多见。航天员在航天飞行环境中，包括在地面特殊条件下进行模拟失重训练过程中一旦发生意外创伤及应激损伤，其伤情特点、创面修复过程和急救处置均有其特殊性，由于环境极为特殊，伤情演变充满未知，救治条件极度受限，防控不当则严重威胁航天员健康和生命，并影响航天任务，相关研究亟待加强[2-4]。创伤包括应激损伤后的修复程序，包括炎症、增殖和组织重构等程序，任何相关因素的改变(包括重力因素)都可能影响修复过程和最终结果。随着分子生物学的迅猛发展，创伤与损伤的修复研究已从单纯形态学变化发展到细胞、分子甚至基因水平[5]。本文综合分析失重环境中常见的创伤和应激损伤，探讨皮肤和软组织、骨骼肌肉、消化系统以及视觉、听觉等系统常见类型损伤与修复的研究进展，为航天飞行及失重训练过程中的创伤和应激损伤的预防和治疗提供理论依据。

1 失重环境对皮肤和软组织损伤及愈合的影响

在航天飞行史上，有关航天员的创伤问题一直备受关注。失重使航天员在太空环境中作业变得相当困难，失去着力点的躯体很容易与物体发生碰撞。据Kirkpatrick报道，长期航天飞行过程中最常见的创伤为皮肤软组织伤[3]。Davidson等[6]在航天飞行前将能够释放碱性成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子(platelet-derived grouwth factor, PDGF)或安慰剂的海绵植入Fisher 344大鼠腹部皮下，分为地面组和航天组，对比海绵基质内结构的改变，10 d飞行结束后取出海绵进行检测，发现航天组大鼠海绵内PDGF释放延迟，且愈合过程明显受抑制，其内胶原数量比地面组低62%。贾铁利等[7]在大鼠背部皮肤造成直径15 mm的断层创面，头低位尾悬吊模拟失重，第16天时模拟失重组创面愈合速度最慢，且胶原纤维和转化生长因子形成减少，提示模拟失重抑制创伤愈合。Radek等[8]采用同样的尾悬吊模型，在尾吊14 d后进行皮肤打孔，与自由活动组比较结果显示，尾吊组大鼠伤口延迟闭合2 d，两组之间胶原含量没有显著差异。Monici等[9]研究发现，微重力条件下纤维连接蛋白和层粘连蛋白含量的升高导致细胞外基质分子的产生和装配发生改变。上述研究结果提示，失重环境下与创伤修复有关的细胞因子表达受到了抑制。

有关软组织包括牙周组织在失重或模拟失重环境下的变化，亦有研究报道。师天鹏等[10]研究志愿者-6°头低位卧床模拟失重时发现，人体游离龈、附着龈在第20、30天和恢复期第3天发生明显的炎性反应。Li等[11]发现在模拟失重环境下能促进牙周韧带干细胞增殖和分化，并上调矿化作用相关基因的表达。这些研究为失重环境中口腔牙龈创伤的防治提供了依据。

另有研究表明，失重环境影响表皮生长因子受体的表达，引起信号转导通路受损[12-13]，转化生长因子-β(transforming growth factor，TGF-β)生成减少，PDGF受体表达水平下降达62%[14]。从现有的文献报道看，对航天飞行过程中最容易发生的皮肤软组织创伤的基础和应用研究均比较局限，动物创伤模型的研究报道较少，结果也有差异，人体研究更缺乏，均有待于进一步系统地深入研究。

2 失重环境对骨骼和肌肉系统损伤及愈合的影响

有关失重造成骨代谢调节失衡、骨丢失及骨骼肌萎缩的问题，研究十分广泛。有研究报道，太空中航天员骨胶原分解产物释放的增加进一步证实了骨质的丢失[15]。有研究表明，在太空飞行环境下，大鼠成骨细胞生长因子受体和受体衔接蛋白表达均受到影响，呈不同程度的下降，说明成骨细胞功能紊乱是航天失重环境导致骨质疏松的重要原因之一[14]。另有研究发现，太空飞行时航天员的血浆去甲肾上腺素高于飞行前水平，从而进一步增加了交感神经系统的破骨作用[16]。交感神经系统可以通过增强破骨细胞活动并抑制成骨细胞活动来促进骨丢失[17]。正常骨重建过程依赖骨吸收和骨形成过程的动态平衡，航天员在失重状态下骨形成受到明显抑制并且骨吸收增强[18]。骨骼中的碱性磷酸酶(alkaline phosphatase， ALP)与骨钙化作用密切相关。Zayzafoon等[19]用旋转式细胞培养系统模拟微重力环境，7 d后发现大鼠颅骨细胞ALP活性下降1/3，ALP和骨钙蛋白基因表达亦降低。Basso等[20]进行小鼠后肢悬吊模拟失重2周实验，发现临近胫骨干骺端的成骨细胞数目和骨形成率分别下降35%和46%。司建国[21]研究表明，模拟失重状态对后肢骨折大鼠骨折愈合过程有延迟作用，模拟失重状态持续的时间越长，对大鼠后肢骨折愈合影响越不利。谭雄进[22]进行4周模拟微重力对大鼠负重骨代谢及骨折愈合影响的实验研究，发现大鼠血清骨代谢指标受抑制，负重骨生长受抑制，力学性能下降，骨矿盐明显丢失，骨组织细胞功能活性下降，负重骨骨折愈合能力受到影响。

通过基础研究和航天飞行实践已明确，失重导致的骨骼和肌肉系统变化严重影响航天员的工作效率和活动能力。在骨丢失和易发骨折及肌肉萎缩的基础上，一旦航天员发生意外创伤及严重应激损伤，骨骼和肌肉组织损伤的病理变化将更加复杂、特殊，愈合进程更为困难、缓慢，造成的危害会更大、更严重，而这方面的研究报道十分有限，一系列病理生理变化及机制仍不明确且缺少有效干预措施[23-25]。

3 失重环境对消化系统损伤及愈合的影响

继骨骼、肌肉、神经、心血管系统等之后，消化系统成为研究失重对机体影响的又一热点问题。由于消化系统的结构和功能十分复杂，研究工作面临诸多困难[26]。张雯等[27]研究模拟失重对乙酸诱导的大鼠实验性胃溃疡愈合的影响，发现失重组和对照组比较溃疡面积明显增大，且分期明显降低，说明失重可抑制胃溃疡的愈合，明显延缓溃疡愈合。我们前期的研究发现，模拟失重可造成胃窦应激性动力障碍，这与胃窦肌层Cox-2表达异常和血清SS及VIP水平变化有关。相关研究还表明，在模拟失重早期大鼠胃黏膜屏障会受到源自局部和全身性的应激因素损伤，导致胃黏膜组织超微结构改变，其与过氧化应激损伤有关[28-29]。一系列研究说明，失重环境可对胃肠黏膜屏障功能造成损伤。那么，失重环境下消化性及应激性胃十二指肠溃疡的创面愈合有何特点？如何防治？如果航天员在航天飞行中一旦发生消化道穿孔等急症，穿孔自行愈合的可能性及特点是什么？如果将来能进行太空手术，手术切口包括吻合口和缝合创面的愈合又有何特点？诸多问题亟待研究探寻。

失重可被视作是一种特殊的应激原。当机体处于失重应激状态时，可产生一系列应激反应。这种应激反应是一种双刃剑，一方面提升机体各层面的应激能力，另一方面可产生不同程度的应激损伤。研究证实，在失重环境中，肝脏受到瀑布式的直接和间接的失重应激作用，正常生理功能受到影响。有学者研究报道，模拟失重可导致大鼠门静脉内毒素血症，肝脏组织中NF-κB、Hsp70蛋白和Hsp70mRNA、p53表达发生明显变化，肝细胞染色质浓缩边集，线粒体肿胀，嵴断裂或消失，内质网扩张，胞质内脂滴，出现凋亡小体等现象。模拟失重环境中实验大鼠血糖值、血清胰岛素和胰高血糖素水平发生波动，血清淀粉酶和脂肪酶在模拟失重早期呈一过性升高，胰腺组织中Hsp70蛋白和mRNA表达发生变化[30-32]。

显然，失重环境对消化系统各器官均可造成程度不同的损伤性效应。从现有的研究资料分析，由于消化系统功能复杂，并具有强大的代偿能力，失重所致消化系统损伤性效应的危害性并不显著。但从另一角度考虑，一旦在此基础上发生创伤及感染等事件，则情况可能完全不同。因此，应重视对消化系统失重损伤性效应的基础性研究，并对消化系统各器官的创伤及应激损伤后的修复进行深入探讨。

4 失重环境对视觉系统损伤与修复的影响

早在20世纪80年代，美国科学家就提出了航天飞行任务中航天员可能会发生的医学问题，其中包括眼外伤和眼内异物。Mader等[33]通过观察执行长期飞行任务的7位航天员并分析其他300名航天员的视力变化资料，发现长期航天飞行会导致航天员视乳头水肿、曲线平化、脉络膜皱褶及远视漂移变化。头低位卧床试验形成的模拟失重状态同样引起血流动力学和体液分布变化进而改变眼部血供，并可导致视觉电生理变化[34]。航天员经过长期太空飞行后返回地球会出现动态视力的改变[35]。许欣等[36]通过志愿者卧床试验研究模拟失重对人体眼压、视野和近视力的影响，发现头低位卧床模拟失重可引起眼压和近视力下降，服用以党参、生地等适当加减组方的中药可在一定程度上降低模拟失重对近视力的不良影响。赵军等[37]进行的志愿者头低位卧床试验结果显示，模拟失重状态早期可引起明显的视网膜功能异常，人体通过自身调节作用可部分代偿。

相关研究还发现，角膜中的血小板源性生长因子、表皮生长因子和碱性成纤维生长因子对角膜上皮细胞有趋化作用[38-39]。失重能通过影响血小板源性生长因子的表达进而延迟角膜创伤的愈合进程。TGF-β能够促进伤口愈合时成纤维细胞的增殖、迁移及其细胞外基质成分的形成，是与角膜瘢痕关系最密切的生长因子。角膜雾状混浊的程度与角膜TGF-β1表达的强弱密切相关，抑制TGF-β1可在一定程度上减轻角膜表面瘢痕的形成[40]。既往研究资料表明，微重力可引起TGF-β生成减少[41]。另外，信号转导通路的持续性受损亦可降低组织对TGF-β的反应性[42]。Li等[43]研究发现大鼠后肢悬吊模拟失重能够使小鼠角膜伤口闭合、再上皮化延迟12 h，上皮的迁移与细胞分裂被显著抑制和延迟，同时观察到埋入皮下的海绵中胶原沉积显著降低。上述研究结果具有另外一种意义，即失重环境下可在一定程度上减轻角膜创伤修复而产生的瘢痕。目前认为，由于失重环境中体液重新分布及颅内压/眶内压失调导致的视觉障碍颅内压综合征是人类太空飞行过程中将要面对的一个重大问题，其机制及防控措施需要进一步探讨[44]。

5 失重环境对听觉系统损伤与修复的影响

航天性听力损失早已引起学术界的重视。观察发现，航天员经长期太空飞行后可出现暂时或永久性的听力损害。来自和平号空间站的相关资料显示，航天性听力损失主要发生在高频区，采取防护性措施对其有一定效果[45]。Roller和Clark[46]对美国国家航天局提供的386名航天员的测听数据库进行分析，比较起飞前和着陆3 d后的测听结果，发现低频段听力损伤表现较为明显，航天员返回地面时听阈阈移能够在3 d左右恢复到正常或者接近正常水平，属于暂时性听力下降，而如果在返回地面3 d后未恢复，则很可能已形成永久性听力损伤。郑素贤等[47]采用脑电和听阈作为实验指标，发现80 dB(A)白噪声和头低位30°模拟失重复合因素连续作用8昼夜对豚鼠脑电产生影响，对听力的影响为协同作用。韩浩伦等[48]研究发现，模拟失重5 d即可导致豚鼠耳蜗听觉功能和超微结构的损伤，脱离失重3 d后听功能可以恢复，但耳蜗超微结构不能完全恢复正常。吴玮等[49]研究模拟失重条件下飞船内噪声对豚鼠耳蜗形态与功能的影响，结果显示，失重及失重+稳态噪声均可造成豚鼠耳蜗形态和功能损伤，后者造成的损伤更重；失重对耳蜗毛细胞损伤以内毛细胞为重，损伤从底回至顶回逐渐加重；实验结束后3 d较实验后即刻的听力功能有所恢复但内毛细胞损伤加重。Reschke等[50]研究发现，男女航天员的听阈存在明显差异，女性有更好的耐受性。韩浩伦等[51]进行豚鼠听功能实验，发现使用雌激素治疗可有效减少失重和噪声复合作用暴露后即刻的听力损失和内耳细胞凋亡；预防性使用雌激素对暴露后即刻的听力损伤无保护作用，但在恢复过程中可促进其恢复，减少内耳细胞凋亡。

显然，造成航天性听力损失的因素是多方面的，其变化过程和结果也存在很大差异。现已明确，失重环境下血流动力学改变和体液重新分布对维护听觉器官的正常生理结构和功能有一定危害作用。当人体处于失重环境时，体液和血管内血液的流体静压梯度完全消失，体液头向重新分布，出现头颈部充血的体征和症状。失重环境还可引起血液系统发生一系列变化，包括航天贫血症，影响血液携氧能力和听觉器官供氧。长期失重状态包括噪声的联合作用使得耳蜗内环境紊乱，微循环功能障碍，导致内耳的进行性损害[52]。

一系列研究表明，宇航员在航天飞行过程中发生听力损伤是一个不容忽视的问题，进一步研究其发生原因和机制及防治手段，对航天事业的可持续性发展有着极其重要的现实意义。

6 创伤和应激损伤后的感染问题

失重环境下机体各系统创伤和应激损伤及愈合问题是当前航天医学研究面临的一个重要课题。无论是体表组织，还是内脏诸系统，创伤和应激损伤的修复和恢复还面临另一重要问题，就是如何防控病原微生物的感染。

宇宙飞船进入太空时，宇航员和航天部件所携带的微生物也一同进入太空。这些细小的微生物不仅种类繁多，而且往往会在航天飞行过程中发生突变。研究证实，一方面，航天员在航天飞行环境中免疫功能下降，极易罹患各种感染性疾病；另一方面，失重环境可引起部分细菌和真菌的生长期缩短、对数期延长、细菌菌量和次生代谢产物表达量以及毒力增加，抵抗外界的能力增强，抗生素敏感性下降[53-55]。

在我国航天工程即将步入空间站时代的形势下，如何保障航天员在太空环境中长期生活工作，如何解决好失重环境中创伤、应激损伤、修复及后续感染等一系列问题亟待研究解决。

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全军医学科研“十二五”重点项目(BWS11J051)

100101 北京，北京大学解放军306医院教学医院(李雨霏、崔彦)；100101 北京，解放军306医院普通外科(孙宏伟、崔彦)

崔彦，E-mail：dryancui@aliyun.com

R856

A

2095-140X(2015)06-0019-05

10.3969/j.issn.2095-140X.2015.06.005

2015-03-20 修回时间：2015-04-12)