失重环境中感染性疾病的防治研究进展

邓忠伟，姜福全，崔 彦



失重环境中感染性疾病的防治研究进展

邓忠伟，姜福全，崔 彦

失重；感染；综合预防；治疗

太空环境十分复杂，载人航天工程面临一系列挑战，失重环境下病原微生物的感染就是其中一个重要方面。研究证实，失重可引起部分细菌生长期缩短、对数期延长、细菌菌量和次生代谢产物表达量以及毒力增加，抵抗外界的能力增强，抗生素敏感性下降[1-2]。同时，微重力可引起航天员免疫系统机能下降，导致航天员更易罹患各种感染性疾病[2-4]。因此，航天员在失重环境中的感染问题应当引起充分重视，而且相应的防治措施须尽快完善。本文对航天员在失重环境中常见感染性疾病的研究进展作一综述。

1 失重环境导致感染性疾病风险增加

1.1 失重环境中的感染事件 随着航天飞行技术的发展，人类不可避免的把各种病原微生物带入太空。早期研究显示，在航天器中附着有大量的微生物。“和平号”轨道空间站就曾检测出包括荧光假单胞菌在内的多种细菌。芽孢杆菌、变形杆菌及克雷伯杆菌等条件致病菌也伴随人类的太空活动而进入太空[5-7]。

自人类第一次踏足太空以来，航天员发生病毒或细菌感染的情况并不鲜见。“阿波罗”7号飞船曾发生呼吸道疾病的广泛传播。阿波罗13号宇宙飞船执行任务过程中，曾有宇航员发生铜绿假单胞菌引起的泌尿系统感染。航天飞行中，宇航员还发生过结膜炎、急性呼吸道感染以及口腔和泌尿系统的感染[8-10]。潜伏病毒也可能威胁航天员的健康，引起病毒感染。据文献报道，航天员在执行航天飞行任务后血液循环中疱疹病毒、巨细胞病毒和EB病毒的抗体滴度增加，并伴随尿液中巨细胞病毒增多[11-12]。一系列研究表明，航天员在失重环境中面临一定的感染风险，如不及时加以防治，将威胁航天员的健康，影响航天任务的执行。

1.2 失重环境导致感染风险增加的相关因素 失重环境及极度温差、粒子辐射等空间因素会引起机体免疫功能的改变。研究证实，小鼠在历经13 d的航天飞行后，其肝、脾和胸腺重量明显下降，脾脏淋巴细胞、粒细胞和单核/巨噬细胞数量也显著降低[13]。Kaur等[14]研究发现25名航天员在执行飞行任务后单核细胞噬菌能力明显减弱，分析可能与细胞表面Fcγ-RI(CD64)和Fcγ-RII(CD32)减少有关。机体淋巴细胞的线粒体数量、结构和细胞骨架在航天飞行后也会发生改变，引起细胞凋亡[15]。研究还证实，在短期航天飞行过程中，航天员肠道、上呼吸道及口腔的正常菌群因饮食和机会菌的交叉感染以及机体免疫功能受到抑制等因素而发生变化并增加感染危险[16]。

失重环境对微生物形态结构、基因表达、生长速率、代谢活动以及毒力等生物学性状均产生重要影响。研究发现，经回转器模拟微重力处理的微生物形态和超微结构改变，并非个别菌体发生突变，而是一个普遍现象。Crabbé等[17]通过模拟微重力和飞船搭载菌株研究发现，铜绿假单胞菌的藻酸盐、弹性蛋白酶、鼠李糖脂产生增加，其中铜绿假单胞菌PAO1菌株有330种基因表达水平高于对照组1.5倍以上，涉及多种应激反应蛋白的合成、致病因子的表达、各种生理代谢的物质合成等。病原微生物在微重力条件下，更易发生突变和毒力增强[1]。微重力环境可以导致大肠杆菌的延缓生长期变短、对数生长期延长、细菌总量增多[18]。在模拟微重力环境下，沙门菌的毒力明显增加，其半数致死量与正常地面对照组比较明显降低，并且肠致病性大肠杆菌的耐热性肠毒素表达量明显升高[19]。陈振鸿和刘长庭[20]发现神舟八号飞船搭载的屎肠球菌基因重组介导蛋白dprA发生突变，褪色沙雷菌LCT-SM166和屎肠球菌LCT-EF18出现与代谢相关的多种蛋白差异表达，而且还发现太空环境诱导α干扰素工程菌产量增加。

失重环境还可引起部分微生物产生耐药性以及部分药物疗效下降。研究表明，部分微生物在微重力环境下不但有利于其生长和代谢，而且对微重力环境的适应性强，生存能力提高，尤其对抗生素的抵抗力和耐药性的增强，成为航天实践和航天医学面临的重大挑战性问题。据报道，“和平”号携带的4种微生物在微重力环境中生存4个月后，抗生素敏感性均发生了明显变化，多数微生物表现为抵抗力增强[20]。太空飞行后的大肠杆菌对黏菌素和卡那霉素的最小抑菌浓度也明显增高[16]。谢琼等[21]进行的微生物“神舟”飞船搭载实验显示，微生物经搭载后其耐药性遗传指标基本稳定，产超广谱酶的大肠杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，对头孢他啶、氧氟沙星、哌拉西林等35种抗生素的耐药性没有变化，蜡样芽孢杆菌对头孢唑林、头孢曲松、头孢噻肟、哌拉西林的耐药性有所减弱，但对多数药物的耐药性不变。有研究发现，14 d三维细胞培养系统(RCCS)模拟微重力环境下莫西沙星对铜绿假单胞菌杆菌的抑菌环直径和相同药物浓度下活菌比例与模拟微重力时相呈负相关趋势，即随RCCS模拟微重力时相延长，铜绿假单胞菌对莫西沙星的敏感性进一步增强；模拟微重力可增强白色念珠菌SC5314对氟康唑的敏感性，并且随着模拟微重力培养时间的延长，SC5314菌株对氟康唑的敏感性表现出不断增强的趋势[22-23]。显然，无论是由于微重力环境下微生物的抗生素敏感突变株形成，还是因为微生物对微重力环境产生适应和耐受，微重力环境下微生物变化、变异以及抗生素敏感性变化呈现多样性和复杂性，其特点及机制有待进一步研究。上述种种因素无疑会增加感染性疾病的易感性和防治难度。

2 失重环境中感染性疾病的防治研究

2.1 失重环境中感染性疾病的预防 针对失重环境对机体及微生物的种种影响，一系列干预措施取得了良好的效果。有研究显示，冻干双歧杆菌、冻干双歧杆菌发酵奶和干酪等能够直接补充肠道内正常生理性细菌，避免航天员发生肠道菌群紊乱。双歧杆菌的死菌、代谢产物也具有微生态制剂的效果，其培养液中的黏附素物质能够促进双歧杆菌的黏附，培养液中还含有人体必需的营养物质和有用酶。另外，双歧杆菌菌体成分肽聚糖和脂磷壁酸具有很强的免疫复活效果，代谢产物中的有机酸及细菌素能够保持微生态平衡，具有抑制或杀灭有害细菌的作用[24]。

随着细菌耐药机制及检测技术研究的发展，计算机可以用来检测最小抑菌浓度的变化，从而预测新耐药菌株的产生。临床上采用抗生素及耐药菌耐药模式的监测来评估医院耐药菌情况，以控制临床耐药菌感染；同时，细菌危险评估技术可指导抗生素的合理使用。相关技术已应用到航天药学包括太空耐药性研究领域[25]。有研究报道航天员在航天飞行过程中发生金黄色葡萄球菌的相互传播，研究者采用高敏分子生物学技术在航天员鼻腔、喉咙、直肠等部位取样检测，筛查对甲氧西林敏感和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌，该检测方法科学简便有效[26-29]。

目前中医药已被广泛应用于我国载人航天实践中，其指导思想崇尚治未病，预防为主，寓治于防，强身固本，方法上彰显中医药的辨证施治、整体调节、个体化诊疗特色优势[30]。研究证明中药在失重环境中对机体免疫功能具有调节作用。张林等[31]研究证明中药太空燮理汤可以抑制由模拟失重和辐射引起的大鼠脾淋巴细胞增殖和功能下降以及巨噬细胞吞噬和分泌功能异常，可使失调的免疫功能趋于正常。研究者推测其对航天员飞行过程中机体免疫失调可能具有一定的调节作用。另有研究显示，中药参川熟合剂可以明显提高尾吊后大鼠脾淋巴细胞增殖能力，并且有增加IL-2产生的作用，提示中药参川熟合剂可用于改善机体失重后的细胞免疫功能[32]。中医药理论体系对航天医学研究具有很强的适用性，在感染性疾病防治的诸多环节中有望发挥重要作用[30]。

纳米复合材料被誉为21世纪的新材料，拥有优良的综合性能，已广泛用于日常生活、生产以及航空航天各个领域[33]。研究显示纳米粒径明显小于细菌和病毒，可穿透菌壁与呼吸基酶结合，有效杀灭病原菌[34-35]。研发和应用新型抗菌材料对预防失重环境中感染性疾病具有重要意义。

为了控制空间环境中的病原微生物，国际空间站制定了一系列相应的定期清除制度，包括通过站务整理来控制表面微生物，每周用抑菌或消毒抹布擦拭经常接触的物体表面，防止细菌或霉菌生长聚集；出现呼吸道感染症状或体征的宇航员佩戴外科口罩以避免宇航员之间相互传播[36]；饮用水出水口进行脚踏板操作以最大程度降低接触污物及病原体传播的风险[37]。便携式低功率紫外线装置的研制应用，能有效减少环境表面的微生物污染[38]。另有研究表明，规律的运动能增强机体免疫功能，减轻宇航员航天飞行过程中的免疫抑制[39]。一系列研究成果和干预措施为失重环境中感染问题的解决提供了有效途径和理论依据，但仍有诸多问题尚需深入研究和进一步完善。

2.2 失重环境中感染性疾病的治疗 失重环境中一旦发生感染，将会对航天员的健康和航天飞行任务带来严重影响甚至灾难性后果。针对失重引起的一系列变化，细菌感染的非抗生素治疗是可供选择的手段之一。光敏因子治疗局部感染有一定作用。四吡咯染料如卟啉、菌绿素和酞菁等可在异常细胞和细菌中积聚，并被选择性地滞留。在有氧条件下，它们被可见光激活，通过单线态氧介导过氧化损害，从而达到治疗目的。单线态氧具有非常短暂的细胞毒性，并且仅为局部损伤。病原菌的大分子结构，经此过程即失去功能。该方法能有效消除皮肤和口腔等浅表感染区的细菌，控制感染的同时并不造成明显不良反应。除光动力疗法外，蓝光(400～470 nm)、近红外光等技术对皮肤、口腔、鼻腔、指(趾)等部位的感染均有良好效果。这类治疗手段还能对付耐药菌，不失为处理太空感染的一种简捷有效的措施[25,40]。

面对日益严重的病原菌耐药现象，学者们研究利用噬菌体这一细菌的天敌来抵御致病菌感染。现已明确，噬菌体可以在细菌宿主中繁殖并使其裂解，噬菌体疗法能够治疗的病原菌比较广泛，包括链球菌、埃希杆菌、克雷伯菌、葡萄球菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、志贺菌及沙门菌等。噬菌体具有特异、无毒、容易提取、作用自限、增强免疫功能和长于对付耐药细菌等特点，被誉为“活抗生素”，有望用于航天领域，但其生物安全性尚待进一步研究评估[25,41]。

抗微生物多肽是一类小分子多肽，具有起效快、作用明确、不易引起耐受、抗微生物谱广等优越性，已成为抗微生物治疗的重要研究领域。研究证实，在感染导致的肺损伤过程中，干细胞不仅调控炎性因子的释放，还可释放抗微生物多肽LL-37和脂质运载蛋白2等，直接清除细菌，减少肺内感染过程中病原菌的数量。研究发现，抗微生物多肽-防御素对革兰阳性和阴性菌、厌氧菌、霉菌、分枝杆菌、螺旋体以及包膜病毒如疱疹病毒、流感病毒等，均有很强的杀伤作用[42-44]。

中和细菌毒素或者抑制细菌毒素的释放亦为可供选择的非抗生素治疗手段。有证据显示，铜绿假单胞菌阳性的重症监护室患者应用PcrV抗体后，铜绿假单胞菌肺炎的发生率明显降低，这表明细菌毒素抗体可抑制毒素释放，减轻细菌感染引起的组织器官损害[45]。中医中药在抗毒素方面具有独特的功效。研究表明，静脉注射血必净可缩短抗生素使用时间和机械通气时间，降低重症肺炎患者的病死率[46]。抗微生物多肽和中和细菌毒素等措施对失重环境中感染的处理具有一定的参考价值。

航天飞行过程中，一旦发生感染性疾病，抗生素的保障和应用是必需的。然而，太空舱“药房”中药品品规的受限以及如何有效应对耐药菌，是相关研究的一个焦点问题。除此之外，太空外科的训练和实施同样重要，以应对外科性感染而需要手术治疗的极特殊情况[25,47]。尽管截至目前在航天飞行过程中尚未发生这种情况，但此类事件的预研和保障亟须完善和加强。

3 结语

航天事业的发展为人类带来了诸多益处，也成为各国竞争的焦点。航天员疾病的防治研究关乎航天事业的发展，虽然有关失重条件下感染性疾病防治的研究已经取得了一定的发展，但是还有许多问题有待解决，需要科研工作者更加努力的探索。

随着人类探索空间向纵深发展，航天失重环境中感染性疾病的防控研究显得日益重要而紧迫。目前国内外在该领域的研究尚处于起步阶段。已有学者明确指出，应以病原菌在模拟及真实空间环境下变异的分子生物学特性为主线，深入研究空间环境中感染性疾病的发病特点和规律，并探索其防治策略，为保障人类和航天员健康及航天设备安全运行奠定基础[48]。

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