桥本甲状腺炎合并甲状腺癌与免疫细胞的相关性研究进展

刘三保综述，陈斌审校

(皖南医学院附属弋矶山医院甲乳外科，安徽芜湖 241001)

桥本甲状腺炎 (Hashimoto thyroiditis，HT)属于器官特异性自身免疫病范畴，其主要特征是以体内出现特异性甲状腺抗体，以及甲状腺弥漫性T淋巴浆细胞浸润，最终引起甲状腺组织结构破坏和甲状腺功能低下，又称之慢性淋巴细胞性甲状腺炎 (CLT)、桥本氏病。甲状腺癌 (thyroid canceinoma，TC)是头颈部最常见的内分泌恶性肿瘤，其中以甲状腺乳头癌发病最为常见。近年来，发现HT合并甲状腺癌患病率上升明显。HT和甲状腺癌之间可能存在某种关系最早由Dailey等人1955年研究提出，其后大量学者通过回顾性分析验证了此观点，支持两者之间存在某种联系。大量研究均发现桥本甲状腺炎 (HT)的癌变率要高于其他甲状腺疾病，发病率今年来呈上升趋势，而且这种趋势还在不断延续［1－2］。HT合并甲状腺癌中多数为甲状腺乳头状癌 (papillary thyroid cancer，PTC)。

目前HT发生癌变以及两者之间存在的关系研究仍未有定论。研究发现，机体免疫状态的变化对肿瘤的发生、发展存在重要意义［3］，而在TC患者体内免疫状态的变化时，是否影响肿瘤的局部侵袭和远处转移能力，目前尚有争议［4］。Tamimi等研究发现HT与PTC之间存在着免疫方面的相互联系。Kim等［5］研究显示HT与多发性病灶、微小性病灶的甲状腺癌发生有关，能增加PTC的患病风险。HT发生主要有细胞免疫为主和体液免疫协助共同作用引起。细胞免疫是主要的抗肿瘤免疫效应介导［6］。因此，免疫细胞T细胞和其亚群在HT和TC中起重要作用，其对肿瘤的免疫应答、免疫监视及免疫调控等方面有着至关重要的影响。对于免疫细胞在HT和TC发病中的影响，本文将对最新研究进展作以综述。

1 CD4+和CD8+T细胞对桥本甲状腺炎和甲状腺癌的影响

1.1 CD4+和CD8+T细胞生物学特性

CD4+T细胞和CD8+T细胞是T细胞的主要组成部分，在发挥抗肿瘤免疫中起重要作用。CD4+T细胞也被称为辅助性T细胞 (Th细胞)，在机体的适应性免疫应答中处于中心地位，对细胞免疫及体液免疫应答具有辅助作用，通过IL－2，IFN－γ等细胞因子的分泌，活化的细胞毒性T细胞 (cytotoxic T lymphocyte，CTL)在直接杀伤肿瘤细胞，通过协助、扩增B淋巴细胞的活化、分化效应发挥作用，同时促进巨噬细胞 (Macrophages，Mφ)、嗜中性粒细胞和肥大细胞的活化，从而间接发挥在体内肿瘤细胞的抗肿瘤作用，共同完成对体内瘤细胞的清除。

CD8+T，即Ts细胞，需要通过多种抗原信号刺激，才能分化成为以活化的CD8+T细胞，即细胞毒性T淋巴细胞，和抑制性T细胞为主的两个细胞亚群。在机体中，CTL是抗感染、肿瘤的主要免疫效应细胞，通过杀伤并清除肿瘤及其他靶细胞发挥免疫作用，并可在短期内连续杀伤，而不损伤正常细胞。其作用机理主要是:一方面通过 TCR特异性识别肿瘤细胞上的肿瘤抗原，使两者相互靠近后将靶细胞吞噬并消灭，发挥抗肿瘤效应;另一方面通过自身分泌γ型干扰素 (INF－γ)等多种细胞因子，使瘤细胞溶解破坏，从而发挥抗肿瘤的效应。抑制性T细胞自身激活后，对Th细胞的活化和增殖起抑制效应，并可间接对体液免疫抑制，降低机体的免疫功能，这种负性调控的方式使大量的肿瘤细胞逃逸，无法发生抗肿瘤的作用。抑制性T细胞失活后，机体免疫将增强，从而易引发自身性免疫疾病。

1.2 CD4+和CD8+T细胞含量的变化对桥本甲状腺炎和甲状腺癌的影响

在人类正常的免疫过程中，机体免疫功能正常与否取决于Th和Ts细胞，这两者相互影响，使CD4+T和CD8+T维持在正常比值，共同维持机体免疫稳定性，两者若失衡，或升高或降低的一方将打破最佳比例会造成免疫功能异常，从而导致疾病，如癌症。有学者研究发现，CD4+、CD8+细胞数量的变化对癌症患者预后的预测有一定指导意义。Ben－Skowronek等通过30名儿童CD4+T、CD8+T细胞数量的测量发现，HT患儿CD4+T细胞比健康儿童数量减少，而 CD8+T 细胞数量显著增加［7］。Gopalakrishnan 等［8］在随机抽取了印度人群中16名 HT患者，研究发现，显示HT患者体内CD4+T和CD8+T数量也均有改变，但无统计学意义，对两者之间进行比较发现 CD4/CD8比例有统计学意义，表现为显著下降。学者通过甲状腺癌患者TNM分期研究分析发现，随着TNM分期进展，CD4+T细胞活性低于正常甲状腺组织趋于显著，而CD8+T细胞的活性增大的倾向越来越高，CD4/CD8比值降低更明显。研究发现，CD4+数量持续下降，CD8+T细胞数量持续升高，CD4/CD8比例持续下降，可能与甲状腺癌复发有关。

HT癌变的演变过程中，DC可能扮演重要先驱角色，张昶等人发现了其广泛存在于在HT和癌性病变组织中，可直接激活CD4+、CD8+T细胞介导的初级和次级应答，从而刺激了甲状腺组织中细胞毒性T淋巴细胞为主的浸润，并由DC诱导免疫耐受，破坏了正常的免疫稳态，引起甲状腺上皮细胞 (TEC)被免疫破坏、崩解，从而引起TEC异常增生，并诱导免疫耐受的形成，随着自体免疫反应增强，TEC异常增生更趋于显著，更容易癌变，但DC在正常甲状腺中鲜有发现，这表明他们的免疫机制在HT发生癌变过程中发生作用［9］。进一步研究发现，DC数量越多，癌细胞出现退化、坏死并且癌乳头溶解破坏越趋于明显，两者间多数有淋巴细胞浸润，并相互接触，而单纯TC组织内未见由DC引起淋巴细胞浸润［10］。有学者发现甲状腺癌的发病率可能与CD4+T细胞在免疫保护中心起核心作用，以及幼稚的CD4+T细胞分化相关联［11］。Kim等［12］研究显示 HT能增加PTC的患病风险。有学者认为伴发HT的甲状腺癌局部侵袭及远处转移较少的原因可能是，一方面其存在更多的体液免疫反应，另一方面由浸润的淋巴细胞分泌、产生IL－1等细胞因子，对肿瘤细胞生长产生抑制，并杀伤肿瘤细胞，CTL可能是主要的浸润的淋巴细胞，同少量NK细胞和淋巴因子相关杀伤细胞共同作用［13］。

2 调节性T细胞 (regulatory T cells，Treg)在桥本甲状腺炎和甲状腺癌中的作用

2.1 Tregs生物学特性

Tregs有多种亚型，目前CD4+CD25+Treg是研究得最多也最重要的亚型，主要对机体起免疫抑制。Tregs同CD4+T和CD8+T等多种免疫细胞之间彼此影响，对体内免疫功能状态进行调节。Tregs细胞对机体作用可能主要通过3个方面进行:(1)Treg表面多种膜分子与效应性细胞接触:①CTLA－4可结合活化吲哚氨2，3－双加氧酶(IDO)，并同DC表面CD80及CD86相互影响，从而引起降低DC功能的作用;②膜分子CD73和CD39可增加靶细胞内cAMP含量，从而使效应性T细胞被抑制;(2)分泌IL－10、TGF－β等抑制性细胞因子，抑制免疫细胞的功能;(3)局部能更快的表达CD25，竞争性结合IL－2，从而使局部效应性T细胞被抑制并最终导致凋亡。以上3个方面可能是互相影响、协助，共同对体内免疫状态进行调节。体内免疫稳态的维持及自身免疫疾病的发生、发展与Tregs、CD4+及CD8+的免疫作用密切相关，Treg抑制性作用使局部肿瘤微环境处于免疫抑制状态，可能容易引起肿瘤发生免疫逃逸［14］。

2.2 Tregs对桥本甲状腺炎和甲状腺癌的免疫抑制

在机体内，患者发生肿瘤时，肿瘤可分泌产生大量特定的趋化因子，Tregs细胞随即迁移至肿瘤微环境中，并进一步发生分化和扩增。通过对不同的肿瘤患者体内Tregs数量检测发现，其明显比良性肿瘤数量增多［15］。研究表明，减少或 (和)Tregs细胞功能下降的数量，降低了免疫抑制的能力，从而导致增加了活化的自身免疫T细胞，自身免疫增强，可能是患者发生 HT的一个原因［16－17］。French等研究发现，PTC患者的肿瘤微环境中CD4+CD25+Treg细胞数量越高，肿瘤细胞浸润PTC区域淋巴结肿大也越多，两者有明显相关性，具有统计学意义［18］。并有学者对多种恶性肿瘤微环境中Treg+T细胞研究发现，Treg+T细胞表达增加，表达数量越多，肿瘤的侵袭和转移越显著，预后越差，有明确的相关性［19－20］。其原因可能是PTC癌细胞通过分泌趋化因子，使Tregs数量增多，Tregs使机体处于潜在免疫抑制状态，Tregs由生成的抑制性细胞因子、膜表面分子等干扰T效应细胞的代谢和效应器功能，并调控B淋巴细胞及DC等的效应器功能等途径，防止了肿瘤特异性抗原免疫相关的反应，使PTC肿瘤得以逃逸免疫攻击，促进肿瘤的生长，并发生转移［21］。临床研究发现HT合并PTC好发于女性，肿瘤的平均大小及平均发病年龄均小于单纯PTC患者，其存活率远远高于后者［22－23］。Kim 等［24］的研究显示，HT合并TC患者中，平均肿瘤大小要明显小于单纯TC存在者，且复发率低，两者存在明显的相关性，且差异性明显。有研究发现，并发HT的PTC患者与单纯PTC患者中Tregs占CD4+T细胞的比例明显降低，而数量相对减少的Tregs细胞，对效应T细胞抑制减弱，从而导致其抑制人体的抗肿瘤免疫的能力下降，可能是HT合并PTC预后较好的原因。而有研究甲状腺特异性自身免疫疾病HT与GD之间关系发现，HT患者比GD患者更易发生癌变［25］，提示HT发生癌变过程中有其他因素参与作用。并有研究发现HT与甲状腺癌的发生无明显关联，并且对甲状腺癌的侵袭和转移并无影响［26］。

综上所述，对于HT和甲状腺癌之间存在关系，多数学者已基本证实存在关联。HT易发生甲状腺癌发病的机制及局部侵袭及远处转移的关系可能与T细胞各亚群之间相互作用有密切关系，同时碘、癌基因突变等多种因素相关，其具体发病机理仍需深入探讨研究，如能发现二者发病免疫相关性原因，通过监测患者外周血T细胞亚群，将有利于对甲状腺癌发病风险危险进行评估、预测，可以提高早期诊断率，给与尽早治疗，对TC的预后有一定的临床指导意义，并对于从免疫角度给予靶向治疗甲状腺癌提供可能性。

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