经内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎的预防现状



经内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎的预防现状

王菲，姜胜莹，刘科霞

[作者单位]061001 河北 沧州，沧州医学高等专科学校外科教研室(王菲)；061001 河北 沧州，沧州市中心医院普通外科内镜室(姜胜莹、刘科霞)

[关键词]胰胆管造影术,内窥镜逆行；胰腺炎；综合预防

经内镜逆行胰胆管造影术(endoscopic retrogradecholangio pancreatography, ERCP)是胆胰疾病重要的诊疗方法，作为一种有创操作，术后并发症难以避免，以ERCP术后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis， PEP)最常见且最严重，其发生率为1%～10%，在高危人群为30%～40%[1]，国内大样本、多中心报道为4.31%[2]。大量研究表明，PEP的发生主要与患者自身情况、术中操作及术者技术水平有关。针对以上方面，预防PEP主要是技术预防和药物预防，现将预防措施综述如下。

1技术预防

ERCP是在内镜下经十二指肠乳头插管并注入造影剂，逆行显示胰胆管的技术，在此基础上，还可行十二指肠乳头括约肌切开术(EST)、鼻胆管引流术(ENBD)、塑料/金属支架引流术(ERBD/EMBE)、乳头气囊扩张(EPBD)、网篮/球囊取石等治疗。操作中各种机械性、化学性损伤可致乳头水肿，胆汁、胰液排放不畅、逆流入胰管、激活胰酶，加之肠道细菌被带入胰管，引起PEP。反复插管/显影、乳头括约肌切开/预切开、球囊扩张、Oddi括约肌测压、非预防性放置胰管支架是PEP发生的危险因素[2-4]，因此提高术者技术水平和改进操作技术是预防PEP的重要措施。

1.1术者水平术者技术不熟练或术中处理突发事件经验不足，会导致反复插管，加重对乳头的损伤，增加PEP发生率。2008年Kapral等[5]研究发现，每年进行50例以上ERCP操作者PEP发生率明显低于50例以下者。2010年ERCP诊治指南中也提出开展ERCP技术需操作者每年完成不少于100例次[4]。因此术者应多进行ERCP操作，总结实践经验，不断提高综合技术水平，降低PEP发生率。

1.2导丝引导下插管在行乳头括约肌切开、取石、造影或置入支架时可借助导丝引导，根据导丝引导方法分为单导丝法和双导丝法。单导丝法是将导丝先置入胆管,再在导丝引导下将导管插入胆管。双导丝法则是先置入胰管导丝,将壶腹部拉直，再置入胆管导丝并插管，主要用于困难插管患者。一项meta分析显示，经导丝引导插管，在提高插管率的同时降低了PEP发生率[6]。在导丝插入方法方面的研究发现，导丝超选胆管插入法较乳头直接插入法在提高插管率、降低PEP方面都有着优势[7]，临床可作为首选插管方法。Hisa等[8]报道,利用双腔导管和胰管导丝引导插管,不仅减少了造影剂用量，还降低了PEP的发病率，但双导丝法操作难度系数大，使用者应具备相应的技术水平。

1.3限制性注入造影剂操作中为明确病变性质、部位以及评估治疗后效果需要在胆管或胰管内注入造影剂，显影用量一般胰管为2～4 ml，胆管为5～15 ml，推注速度为0.2～0.6 ml/s,如大量、快速、反复注入,会造成胰管内压力骤然升高,胰液反流至胰腺实质,激活胰酶，引起PEP。因此操作中医师如能在透视下对疾病进行判断，可不做或少做造影，如胰管没有显影必要可选择性胆管插入后仅行胆管显影，且造影剂推注要限量、低速。研究证实限制性注入造影剂可预防PEP[9]。

1.4鼻胆/胰管引流鼻胆/胰管引流是将导管留置于肝左右管、胆总管或胰管内，另一端经十二指肠、胃、食管、咽并从鼻孔引出体外，可保证胰胆管流出道通畅的同时将胆汁、胰液、造影剂引流到体外，防止胰胆管内高压和胰酶激活，减少PEP的发生。杨文斌等[10]将术后放置鼻胆管引流的68例和术后不放置鼻胆管引流的51例比较，不引流组9例并发PEP，而引流组仅1例并发PEP，差异有统计学意义。另一项研究[11]也得出了相同的结论。陈徐艰等[12]发现，在高危人群中留置鼻胰管PEP的发生率(6.7%)明显低于未留置鼻胰管组(29.3%)。国内多数研究认为，鼻胆/胰管引流可有效降低PEP的发生率，应在临床广泛应用，尤其是PEP高危人群。

1.5放置胰管支架乳头水肿、括约肌痉挛使胰液排出受阻，预防性留置胰管支架可保证胰液引流通畅，减少酶和底物的反应，改善全身炎性反应，减少PEP发生。两项前瞻性研究[13-14]和钱东等[15]的临床分析报告均显示在PEP高危人群预防性放置胰管支架能降低PEP的发生率。放置胰管支架是预防PEP的一种确切有效措施[16-17]，但胰管支架置入难度大，一旦失败，PEP的发生率可高达66.7%[18]。临床医师应该根据自己的经验、技术水平和病情需要决定是否在ERCP术后置入胰管支架。

2药物预防

PEP发生主要与多种原因引起的乳头痉挛水肿、细菌逆行感染、胰管内高压、胰酶激活及瀑布式炎性反应有关。针对上述方面，预防性用药成为预防PEP又一重要措施。

2.1生长抑素及类似物此类药物可直接抑制胰液、胰酶的分泌，间接抑制缩胆囊素-胰酶泌素的分泌，松弛Oddi括约肌，促进胰液排放，降低胰管内压力，对胰腺实质细胞膜有直接保护作用，同时还能调节细胞因子级联反应，减少PEP发生和减轻炎症程度。随机对照试验结果证明无论是静脉注射还是持续泵注生长抑素均能有效降低PEP的发生率[19-20]。郭汉斌等[11，13]报道，在ERCP术前0.5 h开始给予3 mg生长抑素持续12 h，对预防PEP及高淀粉酶血症有较好的作用，与同期行鼻胆管引流或预防性胰管支架置入者相比，效果无统计学差异，但更经济。荟萃分析也表明应用生长抑素确实是预防PEP发生的有效措施[21]。Zhang等[22]荟萃分析显示，奥曲肽(>0.5 mg)能预防PEP。近期研究发现，术前30 min和24 h内给予皮下注射奥曲肽预防PEP能收到确切的效果[23]，而Bai等[24]的荟萃分析却认为奥曲肽不能预防PEP。多数研究证实，无论是生长抑素还是奥曲肽，只有大剂量、长时间应用才能取得较好的预防效果。但对所有拟行ERCP患者均预防性应用将造成过度用药，因此临床上可对高危人群选择性应用。

2.2胰酶抑制剂该类药对胰蛋白酶、ɑ-糜蛋白酶、透明质酸酶、纤溶酶均有抑制作用，能稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶释放，清除氧自由基及抑制炎性介质释放。早在1996年就有报道ERCP术前30～90 min及术后12 h应用加贝酯，可显著降低PEP的发生率[25]。近期meta分析认为该类药物有很好的应用前景[26]。乌司他丁也是临床常用的酶抑制剂，Chen等[27]研究证明术前静脉给予乌司他丁(>150 000 U)可有效预防PEP。有人提出胰管内给药方法，动物实验显示胰管内注射乌司他丁可减轻ERCP术后胰腺损伤[28]。苏东星等[29]将静脉滴注乌司他丁、造影剂中加入乌司他丁和导丝引导下插管进行对比，发现造影剂中加入乌司他丁预防PEP效果更显著，且在减轻腹胀、腹痛，缩短住院时间和减少住院费用方面也有一定优势。而另一项meta分析却认为乌司他丁没有预防作用[30]。对其预防作用尚需同质性、大样本、多中心试验进一步检验。

2.3非甾体类抗炎药(NSAIDs)NSAIDs类药物为PLA2抑制剂，能阻断炎症级联反应，阻止PEP发生、发展，近年来关于NSAIDs预防PEP的有效性逐渐被人重视，2010年欧洲胃肠内镜协会做出指南：双氯芬酸或吲哚美辛100 mg可以有效预防PEP的发生，建议ERCP术前或术后常规直肠给药(建议A级)[31]。两项meta分析均显示，吲哚美辛栓可降低PEP的发生率，且无药物相关不良反应发生[32-33]。有研究报道，术前经直肠给予吲哚美辛可有效降低PEP的发生，与奥曲肽相比，虽然效果没有显著差异，但其价格低廉，用药方便，不良反应小，有较好的性价比，建议在PEP高危人群中选择性使用[34]。

2.4硝酸甘油硝酸甘油可松弛Oddi括约肌，保持胆胰管通畅，降低胆道、胰管内压力。杜松涛等[35]研究显示术前30 min给予硝酸甘油10 mg舌下含服可降低ERCP术后高淀粉酶血症及急性胰腺炎的发生率。陈小微等[36]报道，舌下含服硝酸甘油片能降低PEP发生风险率，比透皮贴剂组效果好；而透皮贴剂和其他剂型的效果均不肯定，原因可能与各剂型纳入的相关研究尚少,入选例数有限有关。预防性用药应该考虑费用-效益问题，硝酸甘油价廉、使用方便，如效果确切可在临床广泛应用。

2.5中药中医认为PEP是由于创伤致病邪阻滞津管,肝胆气滞,化热传脾；胃失和降,脾失运化,湿从内生,湿阻热蒸,湿热阻于脾胃而呈脾胃湿热或脾胃实热之候。治宜疏肝利胆、通里攻下、清热利湿[37]。单连云等[38]观察了柴芍承气汤预防138例胆总管结石患者PEP效果的随机试验，预防组中PEP的发生率(1%)较对照组(5%)低，且有统计学差异。另两项应用复方大承气汤联合静脉滴注参麦预防PEP的研究[39-40]，均采用大黄为主药，辅以参麦控制炎症，收到了良好效果，同时减轻了患者痛苦和经济负担。刘存根等[41]研究显示清胰汤能明显降低PEP和高淀粉酶血症的发生率。高文艳等[42]采用中药穴位外敷离子导入法预防PEP，方中黄芩可抑制炎性介质表达保护胰腺，栀子苦寒,利于胆汁、胰液的排泄，辅以冰片,促进药物透皮吸收。外敷于中脘胰腺穴，能有效缓解术后腹痛和促进血清淀粉酶恢复。因大多数研究中患者都在术前或术后常规应用了生长抑素、乌司他丁或奥曲肽等药物，所以中药成分的预防作用有待进一步观察。

2.6联合用药在应用某一种药物预防PEP的发生，却没有收到明显效果的情况下，有学者观察了联合用药的预防效果，其中以生长抑素或奥曲肽联用质子泵抑制剂最多。有研究报道，生长抑素联合泮托拉唑可明显减少PEP的发生[43]。侯波等[44]观察了联合应用奥曲肽和埃索美拉唑预防PEP的疗效，结果发现PEP发生率试验组(2.6%)明显低于对照组(10.0%),且差异有统计学意义。术后给予联合应用奥曲肽和泮托拉唑预防PEP的随机试验[45]也得到了肯定结论。郑鹏飞等[46]回顾性分析了醋酸奥曲肽联合兰索拉唑预防PEP的效果，结果43例中只有2例并发PEP。质子泵抑制剂能间接抑制H+-K+-ATP酶，进而抑制胃酸分泌，减少胰液、胰酶分泌，与生长抑素类药物共同作用，降低了PEP发生的风险，二者均为临床常用药物，不良反应少，因此可在临床进一步观察其效果，为临床预防性用药提供新的方法。

3患者自身情况预防

PEP的发生与患者的自身情况有关，其高危因素主要包括下述几种情况：①年龄。<60岁者PEP发生率明显高于>60岁者[2]，可能与中青年胰腺分泌功能较老年更旺盛有关，ERCP术后更容易出现胰管内高压。②女性。女性PEP的发生率高于男性[2]，但也有学者认为其成为高危因素主要是由于女性为Oddi括约肌功能障碍(SOD)的好发人群[47]。③SOD。可能与括约肌狭窄或痉挛所导致的胰管引流不畅有关[48]。④既往有胰腺炎病史。可能与胰腺长期分泌不畅所致的胰腺萎缩和实质受损有关[49]。⑤胆管无扩张。胆总管直径≤1 cm者PEP发生率明显高于直径>1 cm者，这与胆道较小的管腔容积难以缓冲造影剂或胆汁胰液所引起的高压有关。⑥胆胰管解剖变异。胆胰管合流异常是PEP的另一危险因素，可能与胆管直接开口于胰管、共同通道过长，括约肌不能调控整个通道，造成胆胰合流部血流动力学发生紊乱，共同通道压力增加，达到一定程度后，胆汁进入胰管，激活胰酶，诱发PEP。因此，根据上述情况，医师应在术前借助超声、CT等检查明确诊断，做好术前预防，即使术前不能确诊，术中一旦发现应及时应用药物预防或改变操作方法，防止PEP发生。

综上所述，PEP是多因素协同作用的结果，目前虽已取得了一定的预防效果，但仍需继续研究。行ERCP术前应充分了解患者病情，全面评估，严格掌握适应证，做好心理准备，操作器械亦应严格消毒，预防医源性感染；操作中尽量避免反复插管与显影、减少对胰管开口处组织的损伤，对高危人群术后可留置鼻胆/胰管、胰管支架防止胆汁反流、保证胰液排放通畅；操作者应积极学习和总结实践经验，提高插管成功率，减少不必要的损伤；对高危人群及时预防性应用生长抑素或蛋白酶抑制剂。此外，对合并多项PEP危险因素的患者，行ERCP时应慎重。

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(收稿时间：2015-01-06修回时间：2015-01-31)

[DOI]10.3969/j.issn.2095-140X.2015.05.030

[文献标志码][中国图书资料分类号]R816.5；R576A

[文章编号]2095-140X(2015)05-0105-05

[通讯作者]刘科霞，E-mail:693273734@qq.com