老年人认知损害相关危险因素及其与C反应蛋白交互作用研究

诸索宇刘彩萍周　卉姚　捷李清伟，3

作者单位:1.200030，上海交通大学医学院附属精神卫生中心　2.复旦大学附属华山医院　3.同济大学附属同济医院

老年人认知损害相关危险因素及其与C反应蛋白交互作用研究

诸索宇1，2刘彩萍1周卉1姚捷1李清伟1，3

作者单位:1.200030，上海交通大学医学院附属精神卫生中心2.复旦大学附属华山医院3.同济大学附属同济医院

【摘要】目的调查老年人认知损害相关危险因素及其与C反应蛋白(C-Reactive Protein，CRP)水平的交互作用。方法对220例老年认知损害患者(研究组)和110例健康对照(对照组)应用中文版的简易智能状态检查量表(C-MMSE)进行评定，并测定其各项代谢指标及血清CRP水平。结果研究组血清CRP高于对照组(P＜0.01)，C-MMSE评分低于对照组(P＜0.01);腹型肥胖、高甘油三酯血症以及高血糖的比例研究组高于对照组(P＜0.01)。多因素回归分析提示腹型肥胖、高甘油三酯血症、高血糖以及高CRP是老年认知损害的危险因素(P＜0.01)。CRP与高甘油三酯血症之间以及CRP与高血糖之间存在交互作用(P＜0.01)，其归因比分别为85%和39%。结论老年人认知损害与CRP显著相关，高CRP水平与高甘油三酯血症及高血糖症之间存在交互作用。

【关键词】老年人认知损害危险因素C反应蛋白

认知损害(cognitive impairment)是痴呆诊断的重要组成部分，然而病因尚不明确。研究发现受教育程度低、女性、高血糖、高血脂及遗传因素与认知损害相关［1，2］。近年研究提示炎症反应参与认知损害的发病过程，痴呆患者的脑粥样斑块周围检测到系统性炎性因子C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)，提示CRP与认知损害及痴呆发病相关［3，4］。另一方面，大面积卒中、腔梗等作为脑动脉硬化的严重后果，破坏了脑结构完整性，损害认知功能［5，6］，而高血清CRP和慢性炎症均是脑动脉硬化的重要危险因素，痴呆发病机制与其相关。流行病学研究也报道了升高的血清CRP浓度与认知下降相关［3，7］。因此有推测高血清CRP可能是预测认知损害和痴呆发生、发展和预后的重要指标，同时鲜见CRP与影响认知的其他危险因素之间是否存在相互作用相关报道。本研究试图基于上海社区老年人群，探索老年人CRP与认知损害之间的联系，并进一步研究CRP与影响认知功能的其他危险因素之间是否存在交互作用，为老年人认知损害的早期预防、诊断和治疗提供一定的理论线索。

1　对象与方法

1.1对象选取上海市郊区某老年门诊以及附近社区、年龄≥60岁、自愿入组居民。采用简易智能状态检查量表(C-MMSE)筛查认知功能，基于不同文化程度标准(文盲≤17分，小学≤20分，中学及以上≤24 分)纳入研究组。对照组来自相应社区志愿者，按照性别相同、年龄±5岁进行1∶2匹配相应健康对照。所有入组对象排除近期患有恶性肿瘤、感染、慢性系统性炎性疾病，其他精神疾患如精神分裂症，抑郁症等;参与对象能独立完成量表或者在帮助下完成。本研究共收集到研究组110例和对照组220例，年龄66～88岁。

1.2基线资料以及标本收集采用调查问卷形式，由严格系统培训的高年资精神科或神经科专科医生面谈并完成问卷以及体格检查，同时在现场进行相关临床参数测量以及血样采集。收集基线资料包括:年龄、性别、文化程度、烟酒史、体力活动情况等;临床参数包括:身高、体质量、腹围、臀围等;生化指标包括:血总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白-C(LDLC)、高密度脂蛋白(HDL)、空腹血糖(FPG)、血胰岛素(Ins)、CRP等。根据测量指标，将体质量指数(BMI)≥24定义为超重;腹型肥胖定义为腰围/臀围(WHR)≥0.90(男)或≥0.85(女);高血糖定义为FPG≥6.1 mmol/L;高脂血症定义为: TC≥5.72 mmol/L，和/或TG≥1.69 mmol/L，和/或HDL-C＜0.91 mmol/L，和/或LDL-C≥3.64 mmol/L;胰岛素抵抗(HOMA-IR )定义为: HOMA-IR＞2.82 (HOMA-IR=FPG×Ins/22.5)

1.3统计学方法采用SPSS 20.0 (IBM公司，美国)对连续变量采用独立样本t检验、计数资料采用χ2检验;采用单因素和多因素Logistic回归分析相关危险因素与认知损害的联系;将研究组和对照组的血清CRP范围按照四分位数法分成4个四分之一后，按照不同CRP浓度分组，采用多因素Logistic回归分析不同浓度CRP对认知损害的影响。采用Microsoft office Excel 2003程序表法计算危险因素之间的交互作用(RERI)以及归因比(AP)［8］。

2　结果

2.1两组一般资料及临床有关参数比较研究组CRP浓度高于对照组(P＜0.01); C-MMSE评分低于对照组(P＜0.01);腹型肥胖、高甘油三酯血症、高血糖者比例研究组高于对照组(P＜0.01);其他一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

2.2认知相关危险因素分析将可能相关危险因素:如吸烟、饮酒、受教育程度、腹型肥胖、高脂血症、高血糖症、胰岛素抵抗、超重、体力活动、CRP以及脑部外伤史作为变量，采用单因素回归分析发现腹型肥胖、高甘油三酯血症、高血糖以及高CRP是认知损害的危险因素(P＜0.01)，进一步多元回归分析提示以上4个危险因素仍然是认知损害的相关危险因素(P＜0.01)。见表2。

2.3不同CRP浓度对认知损害的影响CRP浓度从低值到高值分为四分位数，采用Logistic回归分析不同CRP水平对认知损害的影响，结果发现无论是否校正其他相关危险因素，最高四分位数的CRP均与认知损害显著相关(P＜0.01)。见表3。

2.4CRP升高与其他危险因素的交互作用分析CRP与其他相关危险因素对认知损害影响的交互作用，发现CRP与高甘油三酯血症之间以及CRP与高血糖症之间存在交互作用(P＜0.01)，其归因比分别是85%和39%;而CRP与吸烟、饮酒、超重、腹型肥胖、胰岛素抵抗之间未发现显著性的交互作用(P＞0.05)。见表4。

3　讨论

炎症与认知损害之间联系越来越引起学者们关注。有报道，CRP作为炎症标记物，与血管性疾病、痴呆等有关［3，9～12］。本研究所发现的认知功能损害与高血清CRP浓度相关，进一步支持该联系。

本研究发现，研究组CRP浓度较对照组显著升高，并且最高值四分位数的CRP浓度相对于最低值四分位数，认知损害程度显著增加，国外一些横断面和队列研究的发现支持该结论［3，11，13］。Wersching H等［11］基于公共卫生服务的研究发现，与测不出CRP浓度的研究对象比较，能够检测到CRP的被试记忆等认知功能较差，且左侧颞叶体积减小。Laurin D等［13］进行了一项自中年到晚年期的社区人群CRP对认知功能影响的随访研究，自1991年起纳入691例无痴呆对象，发现CRP浓度最高四分位数组认知功能下降显著高于最低四分位数组。以上国内外人群研究数据和动物实验［14］均支持炎症在认知老化过程中起作用。尽管有研究并不支持该结论，如部分研究［15，16］认为CRP浓度与认知功能下降无显著联系，甚至Ravaglia G等［17］在意大利社区、纳入744例年龄≥65岁居民的横断面研究，发现视觉－操作能力与CRP浓度呈负相关。结果存在异质性的可能原因在于采用的研究方法不同，包括研究设计、研究对象和认知功能测量工具差异等。

本研究结果提示腹型肥胖和高甘油三酯血症是认知功能下降的高危因素。Farr SA等［18］对肥胖小鼠进行的系统研究发现由饮食诱导的肥胖或脑内注射甘油三酯等可导致认知功能损害、降低甘油三酯可逆转其脑认知功能损害，此结论可由甘油三酯与NMDA受体介导的海马长时程突触增强机制有关解释，高甘油三酯血症可能通过损害NMDA受体介导的海马长时程突触增强机制来影响认知功能［18］。因降低饮食诱导的肥胖小鼠甘油三酯水平后，中枢神经系统氧化应激水平降低［19］，可推测肥胖也可能通过氧化应激通路来损害认知功能。

阿尔茨海默病患者老年斑和神经原纤维缠结处有糖代谢终末产物聚结，有推测可能慢性高血糖增强了脑内老年斑和神经纤维缠结的形成过程［20～22］，进一步解释了本研究所发现的高血糖症是认知损害的危险因素的结果。与之相关，微小血管病变作为糖尿病的特征性病理改变，也可导致神经缺血性改变以及脑功能障碍［23，24］。

本研究发现升高的CRP与高甘油三酯血症以及高血糖之间存在交互作用。众所周知，高甘油三酯血症、高血糖是代谢综合征中的主要成分，而代谢综合征在认知损害和痴呆的炎症机制中起着重要作用。近来，Ishikama S等［25］在日本人群研究中发现CRP与代谢综合征有关，代谢综合征组CRP浓度显著高于无代谢综合征组。另一项Roberts RO等［26］实施的社区人群研究中，虽然初始数据提示代谢综合征与轻度认知损害无相关，但综合CRP升高因素后，则发现代谢综合征与非遗忘性轻度认知损害显著相关。以上研究支持升高的CRP可协同或加强高甘油三酯和/或高血糖症加剧对脑认知功能损害。

尽管体质量超重和胰岛素抵抗也是代谢综合征的主要成分，但是本研究未发现它们之间显著相关关系和交互作用。这些不一致发现的可能解释是:老年人超重可能反映其较好身体状态;且轻度肥胖不一定伴随胰岛素抵抗，因而也不会增加认知损害风险［27］，本研究结果恰与该假设一致。尽管许多流行病学资料显示中年人高胆固醇血症是晚年期认知损害的危险因素［28，29］，但本研究未发现高胆固醇血症与认知损害之间的显著联系，Mielke MM等［30］在70岁及以上的人群研究中也发现晚年的高胆固醇血症能降低痴呆风险。考虑到研究样本选择因素，可推测结论不一致原因可能是高胆固醇血症对不同年龄段人群的认知功能影响不同。

但本研究存在混杂因素，如研究对象中88.1%是文盲，而文盲又是认知功能障碍的危险因素。因此，结合文化程度对认知的影响，该方面的解释需要谨慎。综上，本研究结果显示升高的C-反应蛋白与老年人认知功能损害显著相关，并且高甘油三酯血症、高血糖与C-反应蛋白之间存在交互作用。

参考文献

［1］McGeer PL，McGeer EG.Inflammation，autotoxicity and Alzheimer disease［J］.Neurobiol Aging，2001，22(6):799－809

［2］Wallin K，Solomon A，Kareholt I，et al.Midlife Rheumatoid Arthritis Increases the Risk of Cognitive Impairment Two Decades Later: A Population-Based Study［J］.J Alzheimers Dis，2012.31(3):669－676

［3］Dlugaj M，Gerwig M，Wege N，et al.Elevated levels of high-sensitivity C-reactive protein are associated with mild cognitive impairment and its subtypes: results of a population-based case-control study［J］.J Alzheimers Dis，2012，28(3):503－514

［4］黄若燕，任建娟，韩海英，等.代谢综合征与阿尔茨海默病的相关性研究［J］.精神医学杂志，2013: 26(3): 175－177

［5］Labad J，Price JF，Strachan MW，et al.Serum leptin and cognitive function in people with Type 2 diabetes［J］.Neurobiol Aging，2012，33(12):2938－2941

［6］Marchesi VT.Alzheimer’s dementia begins as a disease of small blood vessels，damaged by oxidative-induced inflammation anddysregulatedamyloidmetabolism: implications for early detection and therapy［J］.FASEB J，2011，25(1): 5－13

［7］Kuo HK，Yen CJ，Chang CH，et al.Relation of C-reactive protein to stroke，cognitive disorders，and depression in the general population: systematic review and meta-analysis ［J］.Lancet Neurol，2005，4(6):371－380

［8］Kallberg H，Ahlbom A，Alfredsson L.Calculating measures of biological interaction using R［J］.Eur J Epidemiol，2006，21(8):571－573

［9］Bettcher BM，Wilheim R，Rigby T，et al.C-reactive protein is related to memory and medial temporal brain volume in older adults［J］.Brain Behav Immun，2012，26 (1):103－108

［10］Dimopoulos N，Piperi C，Salonicioti A，et al.Indices of low-grade chronic inflammation correlate with early cognitivedeterioration in an elderly Greek population［J］.Neurosci Lett，2006 398(1－2):118－123

［11］Wersching H，Duning T，Lohmann H，et al.Serum C-reactive protein is linked to cerebral microstructural integrity andcognitive function［J］.Neurology，2010，74 (13):1022－1029

［12］Xu G，Zhou Z，Zhu W，et al.Plasma C-reactive protein is related to cognitive deterioration and dementia inpatients with mild cognitive impairment［J］.J Neurol Sci，2009，284(1－2):77－80

［13］Laurin D，David CJ，Masaki KH，et al.Midlife C-reactive protein and risk of cognitive decline: a 31-year follow-up ［J］.Neurobiol Aging，2009，30(11):1724－1727

［14］宋云，苏磊，陈旭.Rho激酶抑制剂Fasudil对Aβ_(1-42)诱导AD模型大鼠抗氧化作用研究［J］.精神医学杂志，2014，27(6): 409－412

［15］Dik MG，Jonker C，Hack CE，et al.Serum inflammatory proteins and cognitive decline in older persons［J］.Neurology，2005，64(8):1371－1377

［16］Weuve J，Ridker PM，Cook NR，et al.High-sensitivity C-reactive protein and cognitive function in older women［J］.Epidemiology，2006，17(2):183－189

［17］Ravaglia G，Forti P，Maioli F，et al.The clock-drawing test in elderly Italian community dwellers: associations withsociodemographic status and risk factors for vascular cognitive impairment［J］.Dement Geriatr Cogn Disord，2003，16(4):287－295

［18］Farr SA，Yamada KA，Butterfield DA，et al.Obesity and hypertriglyceridemia produce cognitive impairment［J］.Endocrinology，2008，149(5):2628－2636

［19］Freeman LR，Zhang L，Nair A，et al.Obesity increases cerebrocortical reactive oxygen species and impairs brainfunction［J］.Free Radic Biol Med，2013，56(3): 226－233

［20］Biessels GJ，Staekenborg S，Brunner E，et al.Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review［J］.Lancet Neurol，2006，5(1):64－74

［21］Strachan MW.R D Lawrence Lecture 2010.The brain as a target organ in Type 2 diabetes: exploring the links with cognitive impairment and dementia［J］.Diabet Med，2011，28(2):141－147

［22］Tournoy J，Lee DM，Pendleton N，et al.Association of cognitive performance with the metabolic syndrome and with glycaemia in middle-aged and older European men: the European Male Ageing Study［J］.Diabetes Metab Res Rev，2010，26(8):668－676

［23］Lammie GA，Kelly PA，Baird JD，et al.Basal ganglia calcification in BB/E rats with diabetes［J］.J Clin Neurosci，2005，12(1):49－53

［24］Ichikawa H，Ishikawa M，Fukunaga M，et al.Quantitative evaluation of blood-cerebrospinal fluid barrier permeability in the rat with experimental meningitis using magnetic resonance imaging［J］.Brain Res，2010，1321(3):125－132

［25］Ishikawa S，Kayaba K，Gotoh T，et al.Metabolic syndrome and C-reactive protein in the general population［J］: JMS Cohort Study.Circ J，2007，71(1):26－31

［26］Roberts RO，Geda YE，Knopman DS，et al.Metabolic syndrome，inflammation，and nonamnestic mild cognitive impairment inolder persons: a population-based study［J］.Alzheimer Dis Assoc Disord，2010，24(1):11－18

［27］Stefan N，Kantartzis K，Machann J，et al.Identification and characterization of metabolically benign obesity in humans［J］.Arch Intern Med，2008，168(15): 1609－1616

［28］Beydoun MA，Beason-Held LL，Kitner-Triolo MH，et al.Statins and serum cholesterol’s associations with incident dementia and mild cognitive impairment［J］.J Epidemiol Community Health，2011，65(11):949－957

［29］Solomon A，Kivipelto M，Wolozin B，et al.Midlife serum cholesterol and increased risk of Alzheimer’s and vascular dementia three decades later［J］.Dement Geriatr Cogn Disord，2009，28(1):75－80

［30］Mielke MM，Zandi PP，Sjogren M，et al.High total cholesterol levels in late life associated with a reduced risk of dementia ［J］.Neurology，2005，64(10):1689－1695

Risk factors of cognitive impairment in elderly and the interaction with C-reactive protein.

ZHU Suoyu，LIU Caiping，ZHOU Hui，et alShanghai Mental Health Center，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200030，China

【Abstract】Objective To investigate the risk factors of cognitive impairment in elderly and the interaction with serum level of C-reactive protein (CRP).Methods220 elderly with cognitive impairment (study group)and 110 well matched healthy controls (control group)were assessed with Mini Mental State Examination-Chinese version (C-MMSE).The metabolic indexes and serum level of CRP were measured in both groups.Results Serum level of CRP in study group was significantly higher than that in control group (P＜0.01)，and score of C-MMSE in study group was significantly lower than that in control group (P＜0.01).Ratios of abdominal obesity，hypertriglyceridemia and hyperglycosemia in study group were significantly higher than those in control group (P＜0.01).Multiple factor regression analysis indicated that abdominal obesity，hypertriglyceridemia，hyperglycosemia and high serum level of CRP were risk factors of cognitive impairment in elderly (P＜0.01).Significant interactions were detected between serum level of CRP and hypertriglyceridemia，as well as between serum level of CRP and hyperglycosemia (P＜0.01; attribution ratio was 85% and 39% respectively).ConclusionIncreased serum level of CRP is associated with cognitive impairment in elderly and is interacted with hypertriglyceridemia，as well as with hyperglycemia.

【Key words】Elderly Cognitive impairment Risk factors C-reactive protein

(收稿日期:2014－09－28)

通讯作者:李清伟，E-mail: lianocd@tongji.edu.cn

doi:10.3969/j.issn.2095－9346.2015.02.009

【中图分类号】R749.1

【文献标识码】A

【文章编号】2095－9346(2015)－02－0109－04