心血管疾病临床治疗中高同型半胱氨酸血症的防治方法及相关性研究

关艳辉

摘要 本文将简要介绍高同型半胱氨酸血症及其发病机制，重点综述利用叶酸、维生素B₆、维生素B₁₂、甜菜碱、血管活性肽、抗氧化剂、维生素E、雌激素、青霉胺、他汀类药物、中医药、牛磺酸、金禹硫蛋白、谷胱甘肽剂、硫化氢等治疗在防治高Hcy血症方面取得的新进展，同时分析各个治疗方案存在的问题以及对降低心血管疾病的发病风险方面的作用。

关键词 心血管疾病；同型半胱氨酸；高同型半胱氨酸血症；叶酸；甜菜碱；牛磺酸；金属硫蛋白；谷胱甘肽剂；硫化氢

同型半胱氨酸（Hcy）是体内三种含硫氨基酸之一，是蛋氨酸循环和半胱氨酸代谢的重要中间产物。在正常机体内，Hcy的生成和清除保持着严格的动态平衡，其代谢异常所导致的高同型半胱氨酸血症已被许多研究相继证实与心脑血管疾病、糖尿病、肝硬化、慢性。肾病等疾病具有一定的相关性，尤其与心脑血管疾病关系密切，是一个新的重要的独立危险因子，并且与病变的严重程度呈正相关。因此，在心血管疾病防治中，对高Hcy血症进行有效控制具有重要的临床意义。Hcy是多功能损伤因子，易发生自身氧化生成多种强氧化物，导致细胞结构和功能的损伤，此外，Hcy还可能干扰脂质代谢、促进内皮细胞表达凝血物质和抑制抗凝血物质的表达、干扰细胞上通路等多种途径损伤细胞。正常空腹状态下，Hcy血浆浓度5～15μmol/L（通常指总Hcy浓度），由于遗传或获得性因素，体内的Hey浓度持续高于正常值，即称为“高同型半胱氨酸血症”。

临床上防治高Hcy血症的主要措施及存在的问题

高同型半胱氨酸血症的防治是多方面的，对不同原因的高Hcy血症患者的干预和临床治疗方法还需要更加深入、细致的研究。目前，最常用的方法是补充叶酸、维生素B₁₂、维生素B₆，虽然维生素干预是一种安全且便宜的治疗方法，通过补充Hcy代谢酶所需的辅因子，从而达到降低Hcy水平的作用，但此治疗方法仅对因饮食习惯不良导致的高Hcy血症有效，对遗传性因素导致的治疗效果不理想。

其他实验性治疗手段如补充甜菜碱、血管活性肽、抗氧化剂、维生素E、雌激素、青霉胺、他汀类药物等治疗方法，但疗效尚不确切，缺乏大规模的临床试验，并且还存在费用过高和有不良反应等问题。

随着临床防治高Hcy血症及其相关疾病研究的深入，由于现行西药治疗的局限性，目前防治高Hcy血症的药物还不多，中医药显示了良好的防治作用，但治疗周期长，见效慢。

利用机体内源性Hcy生物效应拮抗剂如牛磺酸、金属硫蛋白、谷胱甘肽剂、硫化氢等通过膜稳定、清除自由基及维持钙稳态等多种生物学效应而对抗Hcy的损伤作用，该方法具有潜在的临床应用价值，但缺少人体、流行病学和临床试验的研究。

降低血浆Hcy水平对降低心血管疾病的发病风险方面的作用

大量研究证实，血浆Hcy水平增高是心血管疾病的独立的危险因素，Hey可增加心肌梗死、心力衰竭等疾病的危险性。另外，Hey可通过多种机制引起血管内皮细胞功能损伤，同时通过内质网应激机制诱导细胞凋亡、未折叠蛋白反应、影响脂质代谢、促进炎性介质释放等其他机制最终导致VEC功能损伤。

尽管血浆Hey水平增高会增加心血管疾病的发病风险，但通过各种治疗手段降低血浆Hcy对是否能有效降低心血管疾病的发病风险却存在争议。近年相继出现的几个大的临床研究结果显示，应用叶酸和维生素B等治疗手段降低血浆Hcy水平对心血管疾病的影响是中性的，对某些心血管疾病甚至是负性的结果，因此，不应以降低血浆Hcy水平作为预防和治疗心血管疾病常规策略。由于Hey代谢关键酶的基因多态性存在明显的种族分布差异性，以及分析的资料来源遗传背景不一，其综合结果在很大程度上会消弱特定遗传背景的治疗效果，故不一定适用于特定人群的预防。

上述临床研究出现阴性结果的可能原因：①大多数临床研究入选的研究对象基线Hcy水平≤15μmol/L，为轻度升高患者，观察终点血浆Hcy水平降低幅度也很小，一般≤5μmol/L，考虑可能存在Hcy发挥病理生理学作用的“阈值浓度”，血浆低浓度Hey在动脉疾患发生中的作用容易被其他危险因素所掩盖，对血浆Hcy水平中重度升高患者心血管危险程度及干预效果的评估，有待于进一步的研究证实。②补充叶酸对心血管系统作用的“二重性”。补充叶酸一方面可以在一定程度上降低血浆Hcy水平，发挥对心血管系统可能的有益作用，另一方面可增加S-腺苷甲硫氨酸的含量，促进不对称二甲基精氨酸合成，导致内皮功能恶化，血管反应性下降。③血浆Hcy浓度测定的局限性。血浆中的Hcy以多种形式存在，大多临床研究测定的是血浆Hcy总浓度，而Hcy自身氧化产生的衍生物，才可能是其发挥病理生理学作用的“真正元凶”，有待于血浆Hcy检测技术的进步，以能准确测定血浆中的毒性Hcy。④Hcy代谢关键酶的基因多态性具有明显的种族分布差异，也可能导致不同的临床研究出现有争议的结果，所以今后对特定基因型的干预研究势在必行，使相关干预措施更具针对性。

总之，引起血浆Hcy水平增高的原因是多方面的，Hcy与多种生理、病理生理和临床疾病相关，血浆Hcy水平作为心血管疾病的一个危险因素，也越来越被人们所关注，如何通过有效干预手段控制血浆Hcy水平降低心脑血管疾病的发病风险，以及对不同原因的高Hcy血症患者的干预和临床治疗方法等许多问题还需要更加深入、细致的研究和探讨。