2型糖尿病合并冠心病患者血清中APN、IL-6及hs-CRP的水平及其相关性研究

关清华，旷劲松，张秀斌，程 岚，陈芬琴

(1.沈阳市第四人民医院内分泌科，辽宁 沈阳110031；2.中国医科大学附属第一医院干诊科，辽宁 沈阳110001)

2型糖尿病合并冠心病患者血清中APN、IL-6及hs-CRP的水平及其相关性研究

关清华1，旷劲松1，张秀斌1，程 岚1，陈芬琴2

(1.沈阳市第四人民医院内分泌科，辽宁 沈阳110031；2.中国医科大学附属第一医院干诊科，辽宁 沈阳110001)

目的观察脂联素(APN)、白细胞介素-6(IL-6)及超敏C反应蛋白(hs-CRP)在2型糖尿病(T2DM)合并冠心病(CHD)患者中的水平，并探讨其相关性。方法选择临床确诊的T2DM患者80例，分为T2DM不伴CHD组40例(B组)和T2DM合并CHD组(C组)40例，并与40例健康体检者(A组)对照，采用酶联免疫吸附(ELISA)法测定三组受试者的血清APN、IL-6及hs-CRP的水平，常规检测糖化血红蛋白(GHbA1c)，并应用Pearson相关性分析统计其相关性。结果C组患者血清hs-CRP、IL-6水平均明显高于B组和A组，且差异均有统计学意义(P＜0.05)，而血清APN水平则明显低于B组和A组，且差异有统计学意义(P＜0.05)；相关分析显示，C组患者的hs-CRP与IL-6水平呈显著正相关(r=0.725，P＜0.05)，GHbA1c与hs-CRP及IL-6水平呈显著正相关(r=0.873、0.912，P均＜0.01)，而APN与hs-CRP及IL-6水平呈显著负相关(r=-0.816、-0.79，P均＜0.01)。结论APN作为抗动脉粥样硬化(AS)病变的保护因子而IL-6、hs-CRP作为致AS病变的炎症因子，它们共同参与了T2DM合并CHD患者冠脉粥样硬化的发生发展，早期干预这些炎症因子的水平可有效延缓T2DM患者CHD的发生发展。

2型糖尿病；冠心病；脂联素；白细胞介素-6；超敏C反应蛋白

随着人们生活水平的提高，糖尿病(Diabetes mellitus，DM)患病率逐年上升，而95%DM患者为2型糖尿病(Type2 diabetes mellitus，T2DM)，心血管并发症是T2DM患者的主要并发症及死因之一，已严重影响到T2DM患者的生活质量及预期寿命。T2DM并发冠心病(Coronary heart disease，CHD)的病理基础是动脉粥样硬化(Atheromatosis，AS)。AS是一种动脉壁内脂质堆积性疾病，炎症反应及免疫过程亦参与了其发生发展[1-2]，在CHD的发生发展过程中发挥着重要作用。探讨T2DM合并CHD的发病机理及有效延缓AS发生发展的措施是目前研究的热点。本文选择临床确诊的住院T2DM患者80例，分为单纯T2DM组和T2DM合并CHD组，并与我院健康体检者做对照，采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测血清脂联素(Adiponectin，APN)、白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)及超敏C反应蛋白(High sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)的水平，旨在研究这三种细胞因子在T2DM合并CHD患者的表达情况及其对AS的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 根据2010年WHO的DM诊断标准[3]选择我院2013年1月至2015年2月内分泌科及心内科住院T2DM患者共80例。T2DM不伴CHD组(B组)40例，其中男性18例，女性22例；年龄(59.42±6.14)岁。该组患者行冠脉造影未见明显冠脉狭窄，无DM急慢性并发症，未应用胰岛素及胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类治疗。T2DM并发CHD组(C组)40例，其中男性19例，女性21例；年龄(60.27±4.86)岁；心肌梗死15例(37.5%)，心绞痛25例(62.5%)。根据典型临床表现和典型心电图或冠脉造影显示管腔直径减少70%～75%确定诊断，排除应用胰岛素及噻唑烷二酮类治疗者。正常对照组(A组)40例为我院健康体检者，其中男性20例，女性20例；年龄(57.77±3.68)岁；排除DM、高血压及冠心病。各组间性别、年龄比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。纳入标准：①年龄45～75岁，性别不限；②依据2010年WHO的DM诊断标准[3]确诊为2型糖尿病患者；③无吸烟史及慢性肺疾病史，受检前两周内无急性呼吸系统感染病史；④无炎性反应性肠病及胃轻瘫，依从性较好，能满足研究要求。纳入研究对象均取得患者本人或其法定代理人知情同意。排除标准：①1型糖尿病患者；②妊娠或哺乳期妇女；③严重肝肾疾病患者；④病情较重，需强化治疗者；⑤依从性较差无法坚持完成研究要求。

1.2 观察指标及检测方法 所有研究对象均于清晨空腹(禁食水10 h)抽血，取肘静脉血2ml，室温静置1 h，离心10min(2000 r/min)，取血清避光保存于-70℃冰箱待测。采用ELISA法一次性测定血清APN、IL-6及hs-CRP水平，所有标本均严格按照说明书操作。APN及IL-6试剂盒购自北京岳泰生物技术公司，hs-CRP试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司。同时常规检测血清糖化血红蛋白(Glycosylated hemoglobinA1c，GhbA1c)。

1.3 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件进行数据分析。计数资料组间比较采用χ2检验，计量资料以均数±标准差(±s)表示，两组间均数比较采用t检验，多组间均数比较采用单因素方差分析。相关性采用Pearson相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 三组研究对象的临床资料比较 B组及C组患者体重指数(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、空腹血糖(FPG)及GhbA1c水平明显高于A组，C组患者BMI、SBP、FBG及GhbA1c水平明显高于B组患者，C组患者病程明显长于B组，以上各项指标比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 三组研究对象的临床资料比较(±s)

表1 三组研究对象的临床资料比较(±s)

注：与A组比较，aP＜0.05；与B组比较，bP＜0.05；1mmHg=0.133 kPa。

组别A组(n=40) B组(n=40) C组(n=40)F/t值P值病程(年) -8.10±2.9610.24±3.15b2.1690.033 BMI(kg/m2)26.02±3.4428.06±4.57a29.18±3.05ab4.4420.014 SBP(mmHg)115.61±11.43134.75±19.69a145.57±10.92ab5.0090.008 DBP(mmHg)73.73±5.8683.02±8.28a85.23±9.75a3.9760.021 FBG(mmol/L)5.28±0.627.98±1.26a9.78±2.57ab4.0660.020 GhbA1c(%)3.98±0.356.52±0.80a8.50±1.53ab3.6580.029

2.2 三组研究对象的血清APN、IL-6及hs-CRP水平比较 B组和C组患者血清IL-6、hs-CRP水平均明显高于A组，而C组又明显高于B组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。B组和C组患者血清APN水平均明显低于A组，而C组又明显低于B组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

2.3 APN与hs-CRP和IL-6水平的相关性 C组患者的APN与hs-CRP及IL-6水平呈显著负相关(r=-0.816、-0.79，P均＜0.01)；hs-CRP与IL-6水平呈显著正相关(r=0.725，P＜0.05)；GhbA1c与hs-CRP及IL-6水平呈显著正相关(r=0.873、0.912，P均＜0.01)。

表2 三组研究对象的血清APN、IL-6及hs-CRP水平比较(±s)

表2 三组研究对象的血清APN、IL-6及hs-CRP水平比较(±s)

注：与对照组比较，aP＜0.05；与T2DM组比较，bP＜0.05。

组别APN(mg/L)hs-CRP(mg/L)IL-6(ng/L) A组(n=40) B组(n=40) C组(n=40)F值P值11.08±2.497.60±2.16a4.50±2.15ab6.2290.0031.45±0.442.11±0.92a5.08±1.26ab7.0170.0013.24±1.764.98±1.90a7.10±2.45ab5.1340.007

3 讨 论

APN是由脂肪细胞分泌的一种特异性血浆激素蛋白[4-5]，约占全部血清蛋白成分的0.01%，其血浆中浓度与内脏脂肪聚集呈负相关[6]。在肥胖的动物、人及T2DM患者体内血浆中APN浓度是下降的。低APN血症促进了胰岛素抵抗(Insulin resistance，IR)，加速了肥胖相关的AS形成[5]。APN是一种有多重心血管保护效应的因子，可通过影响内皮素-1和一氧化氮的释放，改善血管内皮功能[7]。它在调节胰岛素敏感性及能量平衡方面有重要的作用，APN通过刺激脂肪酸氧化作用降低血浆中甘油三酯，并通过增加胰岛素敏感性改进葡萄糖代谢。此外，APN可能通过抑制单核巨噬细胞的迁移及向泡沫细胞的转化而抑制炎症过程。在肥胖及T2DM患者中APN基因表达是下调的。低APN血症是T2DM患者中冠脉病变的独立危险因子[6]。T2DM合并CHD患者血浆APN水平较单纯T2DM者低，健康人群最高[8-9]。本研究结果与此结论相似，即T2DM不伴CHD及T2DM合并CHD患者血清APN水平均明显低于正常对照组，T2DM并发CHD患者血清APN水平亦明显低于T2DM不伴CHD组，可见APN水平减低是DM并发CHD的独立危险因素，其在T2DM合并CHD的发生发展中起着一定作用。APN在循环中以二聚体、三聚体或高分子六聚体蛋白复合物形式存在，在体内介导代谢作用的主要受体是APN受体1和APN受体2。APN刺激磷酸化和AMP激酶激活作用，从而发挥对血管内皮组织的直接作用，减少对机械损伤的炎症作用，并加强了载脂蛋白E缺乏情况下的内皮组织的保护作用。低APN血症与肥胖、代谢综合征(MS)、AS、CHD、T2DM直接相关，故提高血清中APN水平有助于改善上述疾病。已有研究表明，生活方式的干预有助于改善血浆中APN水平，同时服用抗DM及心血管药物，如格列美脲、ACEI/ARB等能提高血浆中APN浓度，刘丽华等[10]研究表明合并冠心病的2型糖尿病患者服用他汀类药物后APN水平亦有所升高。提高血浆中APN水平的新药开发是今后研究的重点，诱导激活APN受体或信号转导系统的靶向药物，或者是特定APN促效药的发展都将可能是今后研究热点[11]。

IL-6、hs-CRP均为血管炎症反应的标记物，并已被确定为心血管危险因子[12]。本文研究结果显示，T2DM不伴CHD组血清IL-6、hs-CRP水平明显高于对照组，T2DM并发CHD组血清IL-6、hs-CRP水平亦明显高于T2DM不伴CHD组，可见炎症反应参与了T2DM、AS形成及CHD发展。检测T2DM人群中IL-6、CRP水平，可预测其发生CHD的风险，并对高风险人群进一步检查以明确CHD的诊断，并更好治疗，同时降低血清中IL-6、CRP的治疗策略，可以改进以慢性炎症状态为特征的DM患者的血管功能[12]。在合并CHD的T2DM患者中应用二甲双胍，不但能改善IR，还能使全身炎症反应活性下降，从而明显延缓DM血管并发症的发生发展[13]。

Pearson相关性分析显示T2DM合并CHD患者的APN与hs-CRP及IL-6水平呈显著负相关，这进一步支持了APN抑制炎症反应学说。同时hs-CRP与IL-6水平呈显著正相关，表明hs-CRP与炎症因子产生有关，受其调控。Jialal等[14]表明IL-6等炎症因子的产生促进了CRP的产生，CRP亦能促进人类单核-巨噬细胞中例如IL-6等炎症因子的分泌[15]。有调查表明在患者动脉粥样硬化病变和血管壁细胞中发现CRP mRNA和蛋白表达增加，体外实验观察到CRP促进了AS产生，可见，CRP与IL-6协同作用共同促进了AS的发生发展。此外，相关分析表明T2DM合并CHD患者中GhbA1c与hs-CRP及IL-6水平呈显著正相关，GhbA1c反映患者近3个月血糖控制情况，这说明患者血糖控制越差，炎症因子水平越高，从而加速了糖尿病患者冠脉粥样硬化病变的发生发展。

总之，APN作为抗AS病变的保护因子而IL-6、hs-CRP作为致AS病变的炎症因子，它们在T2DM患者体内存在异常表达，在T2DM合并CHD患者中更为显著。上述炎症因子共同参与了T2DM合并CHD患者冠脉粥样硬化病变的发生发展。早期干预这些炎症因子的水平可有效延缓T2DM患者CHD的发生发展，这对糖尿病大血管病变的防治具有重要意义。

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Serum levels of adiponectin,interleukin-6,high sensitivity C-reactive protein and their correlation in type2 diabetic patients with coronary heart disease.

GUAN Qing-hua1,KUANG Jin-song1,ZHANG Xiu-bin1,CHENG Lan1, CHEN Fen-qin2.1.Department of Endocrinology,the Fourth People's Hospital of Shenyang,Shenyang110031, Lianning,CHINA;2.VIP Clinic,the First Hospital of China Medical University,Shenyang110001,Lianning,CHINA

ObjectiveTo investigate the serum levels of adiponectin(APN),interleukin-6(IL-6),high sensitivity C-reactive protein(hs-CRP)and their correlation in patients of type2 diabetes mellitus(T2DM)with coronary heart disease(CHD).MethodsEighty T2DM patients were divided into two groups:40 patients with CHD(group C)and40 patients without CHD(group B).Forty healthy subjects were enrolled as the control people(group A).The levels of APN,IL-6 and hs-CRP in these three groups were measured by ELISA assay,and the level of glycosylated hemoglobin A1c(GHbA1c)was routinely detected.Pearson correlation analysis was used to analyze the correlation between the three indexes.ResultsIL-6 and hs-CRP levels in group C were significantly higher than those in group B and group A(P＜0.05),while APN level in group C was significantly lower compared with group B and group A(P＜0.05).According to correlation analysis,serum hs-CRP level was positively correlated with IL-6(r=0.725,P＜0.05), with serum GHbA1cpositively correlated with hs-CRP and IL-6(r=0.873,0.912,P＜0.01),while serum APN level was negatively correlated with hs-CRP and IL-6 in group C(r=-0.816,-0.79,P＜0.01).ConclusionAPN is an antiatherogenic factor for atheromatosis,while IL-6 and hs-CRP are inflammatory factors resulting in atheromatosis.These three factors all participate in the pathogenesis and progression of atherosclerosis in T2DM patients with CHD.Early intervention for these inflammatory factors level can effectively delay the development of CHD in T2DM patients.

Type2 diabetes mellitus(T2DM);Coronary heart disease;Adiponectin;Interleukin-6;High sensitivity C-reactive protein

R587.2

A

1003—6350（2015）22—3298—04

2015-05-28)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.22.1197

沈阳市科技局课题（编号：F12-193-9-24）

旷劲松。E-mail：kjs_1965@163.com