血清S-100β蛋白结合头颅核磁对重症手足口病的临床意义*

张剑 陈鹤 康剑 周利利

近年来，我国手足口病发病率升高，而重症手足口病屡见不鲜，主要表现有中枢神经系统损伤，特别是导致脑干脑炎等，进而引起神经源性肺水肿，病情进展迅速、病死率高[1]。早期识别重症手足口病、判断预后成为临床降低致残率及死亡率的重点。临床一线也迫切需要客观有效、适合推广的早期识别重症手足口病及全面判断预后的客观实验室指标，以提高治愈率，减少后遗症的发生。血液和脑脊液中S-100β蛋白，作为神经方面的生化标志物，可用于判断中枢神经系统损伤的特异性指标，并可用于衡量神经系统损害严重程度，有助于评估预后[2]。头颅核磁共振检查可全面、客观地判断神经系统病变程度及评估预后。血清S-100β蛋白结合头颅核磁共振检查对重症手足口病的早期识别及预后判断具有显著的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究选取2013年5月-2014年5月赣州市妇女儿童医院确诊为手足口病的病例。纳入标准：（1）手足口病诊断标准参照《实用儿科学》第7版[3]。（2）卫生部颁发的《手足口病诊疗指南》2010年版[4]。（3）≤3岁的患儿。排除无效病例，排除标准：（1）有其他神经系统疾病及损伤的患儿。（2）有心脏系统疾病的患儿。（3）近3个月进行手术或伴有其他严重感染性疾病的患儿。（4）>3岁的患儿。把收集的有效病例分按卫生部手足口病2010版诊疗指南中重症病例诊断标准的临床表现分类为普通手足口病组及重症手足口病组，另外收集无神经系统感染的非手足口病患儿作为阴性对照组。本研究共纳入70例患儿，其中无神经系统感染的非手足口病阴性对照组20例（28.6%），男10例，女10例，平均月龄（20.40±6.23）个月；普通手足口病组25例（35.7%），男12例，女13例，平均月龄（19.60±5.94）个月；重症手足口病组25例（35.7%），男11例，女14例，平均月龄（21.44±8.73）个月，各组的一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 标本采集 采集符合纳入标准的患儿急性期（起病1~2 d）及恢复期（6~9 d）血液标本，收集血清1.0 mL，冻存于-20 ℃冰箱。阴性对照组患儿于发病后1~2 d采静脉血收集血清1.0 mL，冻存-20 ℃冰箱。

1.2.2 检测方法 使用人S-100β蛋白ELISA检测试剂盒严格按程序测定S-100β蛋白含量，由专人按操作说明进行检测。操作严格按试剂盒说明书进行，手足口病例完善头颅核磁共振检查。头颅核磁共振检查采用东芝11 5T超导型核磁共振扫描仪，扫描范围均包括全脑及上颈髓。小婴儿口服10%水合氯醛液（0.5 mL/kg）镇静后进行检查。

1.2.3 治疗方法 按卫生部颁发的《手足口病诊疗指南》诊疗：普通手足口病组及重症手足口病组经诊断均按传染病要求进行报告及隔离，普通手足口病组给予一般抗病毒、对症治疗治疗。重症手足口病组除一般治疗外，根据受累情况积极给予相应治疗，具体如下，（1）神经系统受累的治疗：控制颅内高压，限制入量，积极给予甘露醇降颅压治疗，每次0.5~1.0 g/kg，4~8 h/次，20~30 min快速静脉注射。根据病情调整给药间隔时间及剂量，酌情应用糖皮质激素治疗，参考剂量：甲基泼尼松龙1~2 mg/（kg·d）。酌情应用静脉注射免疫球蛋白，总量2 g/kg，分2~5 d给予。（2）呼吸、循环衰竭的治疗：保持呼吸道通畅，吸氧，确保两条静脉通道通畅，监测呼吸、心率、血压和血氧饱和度。呼吸功能障碍时及时气管插管使用正压机械通气，根据血压、循环的变化可选用米力农、多巴胺、多巴酚丁胺等血管活性药物，酌情应用利尿药物治疗[4]。

1.3 统计学处理 使用SPSS 17.0软件包进行统计分析，计量资料采用（±s）表示，比较采用t检验或秩和检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组的S-100β蛋白比较 重症手足口病组急性期S100-β蛋白高于阴性对照组，差异有统计学意义（P<0.001）。重症手足口患者组恢复期S100-β蛋白高于普通手足口病组，差异有统计学意义（P<0.001）。重症手足口患者组急性期S100-β蛋白高于普通手足口病组，差异有统计学意义（P<0.001），见表1。

表1 三组病例的急性期及恢复期S-100β蛋白的比较（x-±s） μg/L

2.2 两组的头颅核磁异常与后遗症比较 本次研究中重症手足口病脑干脑炎影像学特征多表现为脑内多发或单发性病灶，多见于脑干及延髓，多为不对称分布，病灶形态多为斑片状改变，在T1WI呈低信号，T2WI呈略高及高信号，边界模糊，信号均匀，无占位效应。22例患儿MRI脑内有异常表现，单发病灶者17例，多发病灶者5例（累及脑干8例、延髓6例、脑桥1例、延髓+脑干5例、中脑1例、脊髓1例）。发生头颅核磁共振检出异常，重症手足口患者组为72.0%明显高于普通手足口病组的16.0%，两组比较差异有统计学意义（ 字2=15.909，P=0.000）。重症手足口病容易引起后遗症，在本研究中主要表现为球麻痹、肢体无力、跛行及轻度面瘫，与相关文献[5]相符。重症手足口患者组发生后遗症的为24.0%，普通手足口病组无后遗症发生，两组比较差异有统计学意义（ 字2=4.735，P=0.030），见表 2。

表2 两组的头颅核磁异常与后遗症比较 例（%）

2.3 患儿的头颅核磁共振检查与S-100β蛋白及发生后遗症的分析 头颅核磁共振检查异常患儿的急性期及恢复期S-100β蛋白明显高于头颅核磁共振无异常的患儿，两者比较差异有统计学意义（P<0.001）；头颅核磁共振检查异常患儿发生后遗症为27.3%，头颅核磁共振无异常的患儿无后遗症发生，两组比较差异有统计学意义（P=0.012），见表3。

表3 患儿的头颅核磁共振检查与S-100β蛋白及发生后遗症的分析

3 讨论

近年来手足口病在我国及亚太地区有流行趋势，手足口病可引起的急性脑膜脑炎、脑干脑炎、脑脊髓炎等，致残及病死率较高[6]。相关研究表明危重症病例绝大部分为肠道病毒导致脑干脑炎所致，但手足口病导致脑炎有其特殊性，与其他脑炎不同，早期诊断及脑损伤程度判定客观指标缺乏，常使诊治缺乏客观依据[7]。目前相关研究一般依据临床表现、普通生化指标、脑电图、头颅CT来评估重症手足口病脑损伤程度，但上述几项都不能早期客观判断是否有大脑损[8-9]。S-100β蛋白是一种酸性钙结合蛋白，主要存在于中枢及周围神经系统星形胶质细胞及施万细胞中，被认为是特异性神经胶质标记蛋白。S-100β蛋白变化可反映脑胶质细胞损伤及严重程度，颅脑损伤后常伴有脑细胞破坏和血脑屏障损害，从而使S-100β蛋白进入血液循环。因此，通过检测外周血中S-100β蛋白的浓度可反映脑损害严重程度。Ingebrigtsen等[10]发现，脑损伤2.6 h后血清S-l00β蛋白最能反映原发性脑损害，预测远期预后的特异性为82%，敏感性为75%，而脑损伤12 h后S-l00β蛋白升高反映胶质细胞功能障碍和/或持续死亡引起迟发性或进行性释放，重症手足口病患儿存在不同程度的脑部损伤，重症手足口病多为侵犯脑干，引起脑干脑炎，而脑干大部分感觉神经和小脑核有大量神经胶质细胞分布。姜琴等[11]研究表明手足口病患儿脑脊液与血清NSE、S-100β可早期诊断是否合并中枢神经感染，并可评估脑损伤程度及预后。手足口病患儿起病急，进展快，少数病例可在数小时内发展为重症，其病原学、血清学检查、头颅CT影像真正阳性改变早期不典型，或阳性表现多需要数天甚至数十天，待出现高血糖、惊跳、呼吸节律改变、肢体抖动等常提示病变已累及颅脑脑干。头颅核磁检查是诊断重症手足口病合并脑干脑炎症较敏感的影像学检查方法，可客观地观察到病变的部位、范围及程度[12]。

目前，对于手足口病，各国学者及医师主要从以下几方面进行更深一步地研究：（1）HFMD病毒疫苗的研究；（2）特异、高效抗病毒药物的发掘；（3）重症病例的早期识别及规范化处理[13]。目前疫苗研究及抗病毒药物发掘进展缓慢，针对早期识别重症手足口病、手足口病的免疫改变、手足口病的神经系统损伤机制、重症手足口病预后及影响因素已有一系列研究，但对手足口病相关病毒感染后早期有无脑损伤及其损伤程度缺乏可靠的临床参考指标[14-15]。本研究结果：重症手足口病组急性期S-100β蛋白高于阴性对照组，重症手足口病组急性期及恢复期S-100β蛋白均高于普通手足口病组，差异均有统计学意义（P<0.05），提示S-100β蛋白可作为早期识别手足口病重症的客观指标之一。重症手足口患者组头颅核磁共振检出异常明显高于普通手足口病组，在发生后遗症方面，重症手足口患者组明显高于普通手足口病组，急性期及恢复期S-100β蛋白在头颅核磁共振检查异常病例组明显高于头颅核磁共振无异常病例组，头颅核磁共振检查异常病例发生后遗症高于头颅核磁共振无异常的病例，差异均有统计学意义（P<0.05），提示检测手足口病患儿血清S-100β蛋白同时结合头颅核磁可为评估手足口病分期、治疗疗效及转归提供可靠参考，将两者相结合能作为临床一线适合推广、客观、有效的早期识别重症手足口病及全面判断预后的实验室指标，能更好地判断危重症，做到早发现、早治疗，提高诊治水平，减少后遗症的发生，降低医疗风险、提高患者满意度，可取得较好的社会效益。

本研究的局限性：手足口病可有20多种肠道病毒感染引起，近几年发生较大范围流行及引起重症手足口病的多为EV71、CA16等肠道病毒引起，本研究中血清S-100β蛋白升高、核磁共振异常与手足口感染的不同病原体导致颅脑损伤及预后有无相关性需进一步研究观察。

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