华法林联用卡培他滨致严重皮下出血1例报告

华法林联用卡培他滨致严重皮下出血1例报告

许青1*蔡映云2吕迁洲1

（1. 复旦大学附属中山医院药剂科 上海 200032；2. 复旦大学附属中山医院老年病科 上海 200032）

摘 要1例68岁男性患者因慢性心房颤动长期服用华法林抗凝治疗11年，其国际标准化比值被控制在1.5 ~ 2.3间。2个月前患者被诊出罹患直肠癌，术后口服卡培他滨化疗，但在第3个化疗疗程内出现全身皮肤淤斑、左侧背部皮下血肿等症状，国际标准化比值也升高至5.2。经停用华法林、给予维生素K1治疗后，皮肤淤斑和皮下血肿消退。华法林抗凝作用增强可能与卡培他滨抑制细胞色素P450 2C9同功酶的活性有关。 1 病史

关键词华法林 卡培他滨 药物相互作用

ABSTRACTA 68 years old man has received warfarin therapy for chronic fibrillation atria for 11 years, and his international normalized ratio (INR) was maintained between 1.5 ~ 2.3. This patient began to receive capecitabine chemotherapy due to resected rectal cancer two months ago. During the third cycle of the chemotherapy, he found ecchymoma on his left back, and ecchymoses on his skin all over the body, and his INR increased to 5.2. Ecchymoma and ecchymoses gradually regressed after withdraw of warfarin and administration of vitamin K1. The enhanced anticoagulant effect of warfarin might be associated with the capecitabine-induced suppression of cytochrome P450 2C9 isoenzyme.

KEY WORDSwarfarin; capecitabine; drug interaction

华法林为口服香豆素类抗凝药，广泛应用于多种疾病如心脏瓣膜置换术后、冠心病、肺栓塞和深静脉血栓形成等的抗凝治疗。卡培他滨是氟尿嘧啶的口服前体药物，用于治疗晚期乳腺癌和结、直肠癌。本文报告1例长期服用华法林的慢性心房颤动患者因在直肠癌术后接受卡培他滨化疗导致华法林过量、进而引起严重出血的情况，以期引起临床的重视。

某患者，男性，68岁。有慢性心房颤动病史11年，长期服用地高辛0.25 mg/d及华法林2.5 mg/d治疗，多次检测国际标准化比值（International Normalized Ratio, INR）都在1.5 ~ 2.3间。2009年7月被发现又罹患直肠癌，于同年8月接受了手术切除。当时检测的INR在控制范围内。患者术后口服化疗药物卡培他滨（每疗程21 d，其中前14 d 2次/d、1.5 g/次，然后停药7 d）治疗3个疗程。化疗期间华法林的用药剂量同前，未检测INR。

患者于2009年10月初（第3个化疗疗程内）无明显诱因而出现全身多处皮肤淤斑，后又发觉左侧背部靠近腋下皮下有肿块，肿块大小10×10 cm左右，触之有波动感和压痛、但未发红和发热，同时出现头晕、出冷汗和心慌等症状。患者因背部肿块迅速增大，至我院就诊。背部B超检查为液性，并抽出暗红色血液，考虑是皮下血肿。血常规检查结果：血红蛋白水平为91 g/L，血小板计数为140×109/L，白细胞计数为10.57×109/L；凝血指标检测结果：凝血酶原时间（prothrombin time, PT）为63.5 s，活化部分凝血活酶时间（activeated partial thromboplastin time, APTT）为67.6 s，纤维蛋白原水平

为285 mg/dl，INR为5.2。

2 药师的分析和建议

华法林在肝脏经细胞色素P450酶（cytochrome P450, CYP）代谢，主要代谢酶为CYP 2C9、3A4 和1A2同功酶，另有非酶介导的代谢途径。华法林的抗凝作用易受各种药物及饮食因素的影响。临床上常用INR作为华法林抗凝作用的监测指标，其应被控制在2.0 ~ 3.0间。

该患者有出血症状，且INR为5.2，考虑可能由药物-药物或食物相互作用导致华法林药效增加所引起。患者在化疗期间的食物及联用药物基本没有变化，故疑是化疗药物卡培他滨影响了华法林的抗凝作用。卡培他滨是氟尿嘧啶的一种口服前体药物，尽管上市前的体外研究未发现卡培他滨及其代谢产物对CYP活性有抑制作用，但国内、外多个个例报告及研究[1-8]都提示，卡培他滨可以抑制CYP 2C9同功酶活性，由此减少华法林的代谢、使之抗凝活性提高。

建议采取的措施：在进行卡培他滨化疗期间，减少华法林的用药剂量（可从1.25 mg/d开始），同时密切监测患者的INR，随时据此调整华法林的剂量。

3 随访和结果

患者入院后停用华法林，给予经静脉滴注维生素K130 mg治疗，同时抽出皮下血肿内的积血。次日复查凝血指标，结果显示PT为16.1 s、APTT为28.4 s、INR 为1.36。患者无新发出血灶。背部的皮下血肿缩小，皮肤淤斑逐渐消退。随访其凝血功能，见PT为11.6 s、APTT为26.0 s、INR为0.98。此后，在进行卡培他滨化疗期间，患者的华法林用量减为1.25 mg/d，同时加强了对INR的监测频率。

参考文献

[1] 蒋青伟, 李剑, 陈书长. 卡培他滨并用华法林致严重出血1例和文献复习[J]. 药物不良反应杂志, 2009, 11(1): 47-49.

[2] Wittkowsky AK. Warfarin and other coumarin derivatives: pharmacokinetics, pharmacodynamics, and drug interactions [J]. Semin Vasc Med, 2003, 3(3): 221-230.

[3] Kolesar JM, Johnson CL, Freeberg BL, et al. Warfarin-5-FU interaction — a consecutive case series [J]. Pharmacotherapy, 1999, 19(12): 1445-1449.

[4] Yildirim Y, Ozyilkan O, Akcali Z, et al. Drug interaction between capecitabine and warfarin: a case report and review of the literature [J]. Int J Clin Pharmacol Ther, 2006, 44(2): 80-82.

[5] Isaacs K, Haim N. Adverse interaction between capecitabine and warfarin resulting in altered coagulation parameters and bleeding: case report and review of the literature [J]. J Chemother, 2005, 17(3): 339-342.

[6] Buyck HC, Buckley N, Leslie MD, et al. Capecitabine induced potentiation of warfarin [J]. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2003, 15(5): 297.

[7] Copur MS, Ledakis P, Bolton M, et al. An adverse interaction between warfarin and capecitabine: a case report and review of the literature [J]. Clin Colorectal Cancer, 2001, 1(3): 182-184.

[8] Camidge R, Reigner B, Cassidy J, et al. Significant effect of capecitabine on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in patients with cancer [J]. J Clin Oncol, 2005, 23(21): 4719-4725.

收稿日期：（2015-03-21）

作者简介：Subcutaneous hemorrhage caused by warfarin in combination with capecitabine: a case report;XYU Qing1*, CAI Yingyun2, LYU Qianzhou1（1. Department of Pharmacy, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China; 2. Department of Geriatrics, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China）

文章编号：1006-1533(2015)07-0072-01

文献标识码：C

中图分类号：R969.2; R973.2; R979.1