多巴胺受体激动剂治疗对帕金森病患者非运动症状的影响

刘振洋 王坚（复旦大学附属华山医院神经科 上海 200040）

多巴胺受体激动剂治疗对帕金森病患者非运动症状的影响

刘振洋 王坚∗
（复旦大学附属华山医院神经科 上海 200040）

摘 要帕金森病患者常伴发非运动症状，会对患者的生活质量造成不良影响。临床研究显示，多巴胺受体激动剂治疗能在一定程度上改善或缓解帕金森病患者的部分非运动症状，如抑郁、焦虑、快感缺失、失眠、不明原因的痛感和膀胱功能失常等，但也会带来一些非运动症状性不良反应，如精神异常、组织纤维化、日间过度嗜睡和冲动强迫行为等。因此，临床医生应善用多巴胺受体激动剂，避免严重不良反应的发生。

关键词多巴胺受体激动剂 帕金森病 非运动症状 多巴胺受体激动剂戒断综合征

Role of dopaminergic agonists in the treatment of non-motor symptoms of Parkinson’s disease

LIU Zhenyang, WANG Jian∗
（Department of Neurology, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China）

ABSTRACTNon-motor symptoms are common in Parkinson’s disease (PD) and can significantly affect the quality of life in those patients. Dopaminergic agonists are able to alleviate some non-motor symptoms in PD including depression, anxiety, anhedonia, insomnia, pain etc. On the other hand, adverse effects such as psychosis, fibrotic reactions, daytime excessive sleepiness, impulse control syndrome may occur with the treatment, therefore, clinicians should make good use of dopaminergic agonists so as to avoid the occurrence of serious adverse reactions.

KEY WORDSdopaminergic agonists; Parkinson’s disease; non-motor symptoms; dopaminergic agonist withdrawal syndrome

多巴胺受体激动剂可分为麦角类和非麦角类两类。麦角类多巴胺受体激动剂主要包括溴隐亭（bromocriptine）、培高利特（pergolide）、二氢麦角隐亭（dihydroergocryptine）、麦角乙脲（1isuride）和卡麦角林（cabergoline）；非麦角类多巴胺受体激动剂主要有阿朴吗啡（apormorphine）、吡贝地尔（piribedil）、普拉克索（pramipexpole）、罗匹尼罗（ropinirole）和罗替戈汀（rotigotine）等。多巴胺受体激动剂常用于早期帕金森病的治疗，也可与左旋多巴联合治疗帕金森病[1]。

1 多巴胺受体激动剂能够改善帕金森病患者的部分非运动症状

1.1 改善精神神经症状

1.1.1 抑郁

Remy等[2]进行的一项研究发现，帕金森病合并抑郁患者的蓝斑核团和边缘系统的某些区域与[11C]RTI-32（一种多巴胺和去甲肾上腺素转运体的生物学标记物）的结合降低，提示帕金森病患者抑郁的发生可能与其边缘系统的多巴胺减少和去甲肾上腺素能的神经支配减少相关。因此，提高边缘系统的多巴胺递质水平可能对帕金森病患者的抑郁有一定的治疗作用。

Barone等[3]对来自76个临床中心的323例早期帕

金森病患者进行了一项双盲、安慰剂对照研究，研究周期为12周，主要终点为《贝克抑郁量表》评分对基线水平的改善。研究结果显示，普拉克索治疗组患者的《贝克抑郁量表》评分平均下降5.9分，安慰剂组平均下降4.0分，差异具有统计学意义。研究者还进行了路径分析（path analysis），结果显示患者抑郁症状的改善有80%源自普拉克索治疗的直接作用。该研究提示普拉克索对合并抑郁的帕金森病患者有治疗作用，但研究存在一些不足，如入组的研究对象均为轻、中度抑郁患者，且抑郁诊断也不是根据《精神障碍诊断与统计手册（第4版）》［Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder (4th ed), DSM-Ⅳ］诊断标准而是出自患者自评，对合并重度抑郁的帕金森病患者的疗效仍需作进一步的研究。

Barone等[4]还进行了一项为期14周的随机、非盲法研究，比较了普拉克索和舍曲林治疗对帕金森病患者抑郁症状的改善效果。结果显示，两治疗组患者在随访结束时的《汉密顿抑郁量表》评分都较基线水平明显下降。如将随访结束时的《汉密顿抑郁量表》评分≤8分定义为抑郁痊愈，则普拉克索治疗组患者的痊愈率更高（60.6%），而舍曲林治疗组的痊愈率仅为27.3%。两治疗组患者的《Zung抑郁自评量表》得分也都较基线水平明显下降。

Rektorová等[5]进行了一项为期8个月的随机、非盲法临床试验，比较了普拉克索联合左旋多巴与培高利特联合左旋多巴治疗对帕金森病患者抑郁症状改善的疗效。研究共纳入41例无痴呆症表现的根据《疾病和有关健康问题的国际统计分类（第10次修订本）》［the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (10th revision), ICD-10］标准明确诊断有轻、中度抑郁的帕金森病患者。结果显示在随访结束时，普拉克索治疗组患者的《蒙哥马利和阿斯伯格抑郁评级量表》（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS)评分较基线水平显著下降，但培高利特治疗组的此评分没有显著下降。不过，两治疗组患者的《Zung抑郁自评量表》得分都较基线水平显著下降。该研究提示普拉克索有一定的抗抑郁作用，但研究存在一些不足，包括未设安慰剂对照组、入组患者数太少和没有引入盲法设计等。

Ishibashi等[6]进行的研究发现，普拉克索可与除纹状体外的情绪调节相关脑区中的多巴胺D2/D3受体结合，从而产生抗抑郁作用。结合上述3项随机、对照临床试验的结果可知，普拉克索治疗帕金森病患者的抑郁有效。

Pahwa等[7]对393例晚期帕金森病患者进行了一项多中心、随机、对照临床试验，主要评价了罗匹尼罗缓释片对晚期帕金森病患者运动症状改善的疗效，但也评价了《贝克抑郁量表》评分对基线水平的变化。研究结果显示，与安慰剂组相比，罗匹尼罗缓释片治疗组患者的抑郁评分显著下降（P＝0.013）。但该试验对帕金森病患者抑郁的诊断没有采用国际标准，且罗匹尼罗缓释片治疗组患者的抑郁评分下降幅度也有限（-2.1分）。因此，罗匹尼罗缓释片对晚期帕金森病患者抑郁的治疗疗效还需作进一步的研究。

1.1.2 淡漠（apathy）

接受下丘脑深部脑刺激术（deep brain stimulation, DBS）后的帕金森病患者常会出现淡漠，主要表现为动机不足和丧失达到目标的进取心[8]，发生机制可能与前额叶皮质-中脑-边缘系统的功能失调有关，而黑质纹状体多巴胺的减少则与淡漠症状的进展和恶化相关[9]。

Thobois等[10]进行了一项为期12周的前瞻性随机、双盲临床试验，共纳入37例双侧下丘脑核团DBS术后患者，主要终点是淡漠症状的改善，次要终点包括抑郁症状改善、焦虑症状改善、患者生活质量改善和快感缺失症状的改善。研究结果发现，吡贝地尔治疗组和安慰剂组患者的《Starkstein淡漠量表》评分分别较基线水平下降34.6%和3.2%。吡贝地尔治疗组患者的《贝克抑郁量表》和《贝克焦虑量表》评分分别下降19.8%和22.8%，而安慰剂组患者的《贝克抑郁量表》评分上升1.4%、《贝克焦虑量表》评分下降8.3%。该研究提示吡贝地尔用于治疗DBS术后帕金森病患者的淡漠症状有一定疗效，但要推广到治疗所有有淡漠症状的帕金森病患者仍需进行进一步的研究。

Czernecki等[11]进行的一项研究纳入了8例接受DBS术后的晚期帕金森病患者，评价了患者在基线水平和服用罗匹尼罗治疗6周后的《Starkstein淡漠量表》和MADRS评分，结果发现有7例患者的淡漠症状获得改善。该研究提示罗匹尼罗可能有改善DBS术后帕金森病患者淡漠症状的作用，但研究没有设置对照组，不能排除药物的安慰剂效应。

1.1.3 快感缺失（adhedonia）

快感缺失是指处于丧失了享受和感受喜悦能力的状态[12]。前述Thobois等[10]进行的研究还显示，吡贝地尔似有改善帕金森病患者快感缺失症状的疗效：吡

贝地尔治疗组患者的《Snaith-Hamilton快感缺失量表》（Snaith-Hamilton Pleasure Scale, SHAPS）评分下降49%，而安慰剂组患者的此量表评分下降5.6%（P＝0.08），但差异没有统计学意义，可能与研究排除了有严重抑郁症状的患者入组、药物对轻度抑郁的治疗疗效有限和样本量较小等因素有关。

Lemke等[13]进行了一项前瞻性的非盲法观察性研究，共纳入657例帕金森病患者，研究期限为63 d。在基线和观察期结束时，患者采用德国版的SHAPS进行快感缺失症状自评。研究结果显示，普拉克索联合左旋多巴治疗组患者的快感缺失症状的发生率及其严重程度都有显著改善。但该研究为非盲法研究、存在选择性偏倚，而且症状缓解可能是自发性的而不是普拉克索治疗的结果，故仍需进行进一步的随机、对照试验。

1.1.4 焦虑

焦虑的发生可能与多巴胺受体数量的减少有关[14]。一些动物实验显示，多巴胺受体激动剂有抗焦虑作用。Rogers等[15]进行的研究发现，罗替戈汀对大鼠模型的焦虑症状有一定的治疗作用，但此动物模型为非帕金森病模型。

Rektorova等[16]进行了一项为期6个月的前瞻性、多中心临床试验，共纳入44例帕金森病患者，他们都接受罗匹尼罗联合左旋多巴治疗。试验将患者分为有运动并发症组和无运动并发症组。研究结果显示，有运动并发症组患者的《汉密顿焦虑量表》和MADRS评分都较基线水平有显著下降，而无运动并发症组患者在基线时就很少表现出抑郁和焦虑症状。该研究提示罗匹尼罗对有运动并发症的帕金森病患者的抑郁和焦虑症状可能有一定的改善作用，但晚期帕金森病患者的焦虑和抑郁症状可能来自运动并发症本身，这些症状的改善可能只是运动并发症改善的协同效应，不能证明抑郁和焦虑症状的改善与罗匹尼罗治疗存在因果关系。

1.2 睡眠障碍

1.2.1 快速动眼期睡眠障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder, RBD）

RBD的典型表现为生动的梦境，梦境的内容往往是惊悚的。在发生梦境的同时，患者的肌张力降低，伴发简单或复杂的肢体运动[17]。多巴胺受体激动剂治疗RBD是否有效尚存争议。一些观察性临床试验显示，普拉克索治疗RBD有一定的疗效。Fantini等[18]评估了普拉克索对8例RBD患者的疗效，结果发现5例患者睡眠时的肢体运动频率及其强度有改善。多导睡眠监测也得到了同样的结论，提示普拉克索可能对RBD患者有一定的治疗作用。其他一些观察性试验也得到了相似的结论[19-20]。

高中信息技术课程的计算思维渗透便是学习各类计算机方式方法和建模，借此逐渐提高学生认知水平和计算机科学使用技能。

但是另外一些观察性研究却显示，普拉克索不能改善帕金森病患者的RBD症状。Kumru等[21]进行了一项前瞻性的临床试验，对11例正接受左旋多巴单药治疗的RBD患者加用普拉克索治疗，并在普拉克索剂量稳定后随访3个月。研究结果显示，患者没有获得夜间梦境及激烈肢体活动的改善，多导睡眠监测也没有发现患者RBD状况有改善。因此，多巴胺受体激动剂对帕金森病患者RBD的治疗疗效仍需得到今后随机、对照临床研究的证实。

1.2.2 失眠

失眠主要分为入睡困难和睡眠难以维持2种情况，而这2种情况在帕金森病患者中都可能存在。帕金森病患者的失眠与其夜间肌张力障碍和夜间“关”期有关。夜间多尿、不宁腿综合征和RBD等都会使帕金森病患者的睡眠碎片化，睡眠连续性难以维持[22]。

Poewe等[23]进行了一项前瞻性的随机、对照临床试验，研究对象为晚期帕金森病患者，其中204例患者接受罗替戈汀治疗，201例患者接受普拉克索治疗，101例患者接受安慰剂治疗。研究的主要终点是“关”期时间的减少，次要终点为《帕金森病睡眠量表》（Parkinson’s Disease Sleep Scale, PDSS）评分的下降等。研究结果显示，普拉克索治疗组和罗替戈汀治疗组患者的PDSS评分都较安慰剂组有显著下降，提示普拉克索和罗替戈汀对帕金森病患者的睡眠质量都有一定程度的改善作用。Pahwa等[7]进行的临床试验也得到了相似的结论，即罗匹尼罗缓释片治疗在改善帕金森病患者运动症状的同时，也能改善患者的夜间失眠症状。

在Trenkwalder等[24]进行的一项多中心、随机、对照临床试验中，281例清晨运动症状控制不良的帕金森病患者分别接受罗替戈汀或安慰剂治疗。清晨运动症状和晚间睡眠状况分别采用《统一的帕金森病评级量表》（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale）第3部分和改良的PDSS评估。研究结果显示，罗替戈汀治疗组患者的改良的PDSS评分有显著改善，提示罗替戈汀可以改善帕金森病患者的睡眠障碍。

还有一些观察性研究显示，卡麦角林对帕金森病患者的夜间睡眠障碍有一定程度的改善作用[25]。

睡眠难以维持一般是对多巴胺敏感的睡眠障碍，使用多巴胺受体激动剂、特别是其长效制剂能够改善帕金森病患者的夜间睡眠障碍，提高患者的整体睡眠质量。

1.2.3 不宁腿综合征、周期性肢体运动（periodic limb movements）和静坐不能（akathisa）

Peralta等[26]发现，帕金森病患者的不宁腿综合征发病率较正常人群高2倍，提示不宁腿综合征和帕金森病的病理生理机制可能相同。周期性肢体运动在80% ~ 90%的不宁腿综合征患者中出现，而且在帕金森病患者中的发病率也提高[27]。静坐不能往往在晚期帕金森病患者中出现。

Reuter等[28]进行了一项非盲法临床试验，共纳入了存在夜间睡眠障碍的6例帕金森病患者和2例不宁腿综合征患者。研究发现，在接受阿朴吗啡治疗后，患者的夜间觉醒次数和周期性肢体运动均减少，提示阿朴吗啡皮下注射对不宁腿综合征可能有效。

Hoegl等[29]进行了一项非盲法研究，对15例帕金森病患者给予卡麦角林治疗。研究结果发现，患者的周期性肢体运动减少、隔日清晨的运动症状改善、主观的睡眠体验改善，提示卡麦角林也能缓解周期性肢体运动症状。

1.3 自主神经症状

1.3.1 性功能障碍

性功能障碍包括勃起功能障碍和性欲缺失。目前还没有进行过旨在评价多巴胺受体激动剂对性功能障碍治疗作用的设计良好的随机、对照临床试验。

阿朴吗啡已被用于勃起功能障碍治疗。Dula等[30]进行的研究也认为，舌下含服阿朴吗啡治疗勃起功能障碍有一定的疗效。但阿朴吗啡治疗帕金森病患者的性功能障碍是否有效还需进行进一步的研究[31]。

卡麦角林和培高利特对帕金森病患者的性功能障碍症状有一定程度的改善作用[32-33]。

1.3.2 膀胱功能失调

帕金森病患者下尿路症状的发病率为27% ~ 39%[34]，下尿路症状主要包括尿急、尿频和夜尿增多。Kuno等[35]在使用左旋多巴联合溴隐亭治疗帕金森病患者时发现，将溴隐亭换成培高利特的3例患者的夜尿增多症状得到改善，提示培高利特可能有改善夜尿增多症状的作用。但培高利特有致心脏瓣膜纤维化风险，临床使用已经受到限制。

1.4 感知觉症状痛觉

帕金森病患者常常会出现难以解释的疼痛。Beiske 等[36]进行的一项调查结果显示，高达83%的帕金森病患者存在不同程度的疼痛症状。帕金森病患者的疼痛症状主要包括肌肉关节性疼痛、神经根神经性疼痛、肌张力增高性疼痛、中枢性神经性疼痛、各种运动障碍性不适和其他类型的疼痛[37]。

Trenkwalder等[24]进行的研究显示，使用罗替戈汀治疗患者的《Likert疼痛量表》（Likert Pain Scale）评分的改善程度较安慰剂对照组有显著差异，提示罗替戈汀可能对帕金森病患者的疼痛症状有改善作用。

原有少数研究认为，阿朴吗啡对帕金森病患者的疼痛有一定的改善作用，但新近研究却得到了不同的结论。Dellapina等[38]对25例帕金森病患者进行了一项随机、对照、双盲研究，比较了阿朴吗啡和安慰剂治疗对患者的疼痛阈值和疼痛导致的脑代谢活动的变化。研究结果显示，与安慰剂组相比，阿朴吗啡治疗组患者的疼痛阈值和脑代谢活动都没有显著改变，提示阿朴吗啡可能并不参与疼痛通路的调节。不过，该研究的样本量偏小，故阿朴吗啡到底有无疼痛症状改善作用仍需进行进一步的研究。

1.5 非运动症状的症状波动

大部分使用左旋多巴治疗的帕金森病患者都会在若干年后出现症状波动等运动并发症，同时也会出现非运动症状的症状波动。Storch等[39]进行的一项研究显示，帕金森病患者会出现非运动症状的症状波动，且患者在“关”期的非运动症状较在“开”期更为显著。非运动症状的症状波动主要分为3类，即自主神经性的、认知或精神症状相关的和感知觉相关的症状波动。因此，治疗应主要着眼于减少“关”期时间，而长效的多巴胺受体激动剂如阿朴吗啡24 h注射、罗替戈汀或口服缓释片因能维持稳定的血药浓度，对改善帕金森病患者的非运动症状的症状波动可能有一定的疗效[40]。

2 多巴胺受体激动剂的非运动症状性不良反应

2.1 行为和神经精神症状

2.1.1 幻觉、妄想

帕金森病患者的精神异常通常与使用多巴胺受体激动剂相关，常表现为视幻觉[41]。部分帕金森病患者的精神异常也可表现为妄想。帕金森病患者的行为异常会严重影响患者的社会功能，导致患者家庭负担加重[42]。使用多巴胺受体激动剂治疗的患者罹患精神异常的比例在4% ~ 16%间[43]。精神异常的发生可能与中脑皮质和中脑-边缘系统多巴胺能的过度活化有关。边缘系统控制情绪和快感，其功能失调会导致患者对因外源性刺激而产生的内源性递质作出错误的认定，最终导致幻觉的发生[44]。氯氮平治疗帕金森病患者的精神异常有效，而且不会加重患者的运动症状[45]。

2.1.2 冲动强迫行为

冲动强迫行为是指难以抑制的、会对自己或他人造成危害的冲动或欲望的行为[46]，包括病理性赌博、强迫性性行为、强迫性购物、暴饮暴食（导致体重增加）、多巴胺调节异常综合征（dopamine dysregulation syndrome）和刻板行为（punding）等[47]。多巴胺调节异常综合征和刻板行为在晚期帕金森病患者中更为常见[48]。一项大规模的横断面研究显示，帕金森病患者的冲动强迫行为发病率为13.6%，最重要的危险因素是使用多巴胺受体激动剂治疗[49]。国内报道的冲动强迫行为发病率较国外低，可能与国内帕金森病患者使用的多巴胺受体激动剂剂量偏低有关[50]。Cilia等[51]进行的研究发现，冲动强迫行为患者存在静息状态的中脑-皮质-边缘系统调节异常，这种调节异常与多巴胺受体激动剂对奖赏神经通路系统的过度激活相关。由于多巴胺受体激动剂与冲动强迫行为高度相关，故对发病年龄较轻或既往有成瘾性行为史的患者，应密切监测患者的临床症状；对冲动强迫行为发生风险较高的患者，应单用左旋多巴开始治疗；对已存在冲动强迫行为的患者，应减量使用、甚至停用多巴胺受体激动剂[52]。

2.1.3 认知功能损害

研究表明，不同多巴胺受体激动剂对帕金森病患者的认知功能的影响各异。有的多巴胺受体激动剂可使患者的认知功能在某些方面获益，有的多巴胺受体激动剂则会损害患者的认知功能。

Brusa等[53]进行了一项随机试验，共纳入28例早期帕金森病患者，分为普拉克索、左旋多巴和安慰剂治疗3组。研究结果显示，普拉克索治疗组患者的短期词汇记忆（short term verbal memory）能力、注意力和执行力（attentional-executive functions）以及词语流畅性（verbal fluency）均下降，而左旋多巴治疗组没有出现这些现象，提示普拉克索与某些认知功能的恶化相关。普拉克索对认知功能的损害可能是通过普拉克索导致的嗜睡症状引发的，也可能是由普拉克索对多巴胺D1、D2和D3受体的不对称激活所造成的。

Růzicka等[54]进行的观察性研究表明，无痴呆症状的帕金森病患者在使用阿朴吗啡后，其听觉诱发电位波峰显著下降，提示阿朴吗啡可能会损害患者的认知功能。

其他一些非盲法研究表明，罗替戈汀、卡麦角林和培高利特不会恶化早期帕金森病患者的认知功能[55-56]，而吡贝地尔和溴隐亭对帕金森病患者的认知功能没有影响[57]。在晚期帕金森病患者中，普拉克索和培高利特对患者的认知功能没有影响[58]。

2.2 睡眠相关症状日间过度嗜睡

日间过度嗜睡是指突然发生且难以克制或无法抵抗的睡意。帕金森病患者的日间过度嗜睡发病率在20% ~ 50%间，与使用多巴胺受体激动剂治疗相关。换掉或者停用新近加用的多巴胺受体激动剂能在一定程度上改善日间嗜睡症状。如果症状持续存在，使用莫达非尼治疗可产生一定程度的中枢兴奋作用[59]。Kaynak等[60]进行的一项研究显示，在没有使用过帕金森病治疗药物的初发帕金森病患者中，患者使用多巴胺受体激动剂后的《Epworth嗜睡量表》（Epworth Sleepiness Scale）评分显著提高，而《多次睡眠潜伏期试验》（Multiple Sleep Latency Test）评分显著下降，提示多巴胺受体激动剂与日间过度嗜睡间存在着相关性。几乎所有的多巴胺受体激动剂都能导致日间过度嗜睡现象的发生[61]。由于睡意难以克制、没有先兆，可在任何场合发生，如发生在交谈、工作或娱乐休闲时，也可发生在进餐过程中，故患者在使用多巴胺受体激动剂治疗初期应避免驾驶、爬山和游泳等活动。

2.3 胃肠道不良反应

帕金森病患者在使用多巴胺受体激动剂治疗时常会

出现恶心、呕吐等胃肠道症状，但随着时间的推移，这种不适能被患者慢慢耐受。如果出现胃肠道症状，应首先改为饭后用药；如果仍然无法缓解，可使用外周多巴胺受体拮抗剂多潘立酮治疗[45]。极后区（area postrema）是呕吐的触发区，该区域富含多巴胺受体，能被阿朴吗啡激活而产生呕吐反应[62]。应注意避免使用甲氧氯普胺和异丙嗪等止吐剂，以免产生锥体外系不良反应[63]。

2.4 组织纤维化

麦角类多巴胺受体激动剂的安全性已受到广泛的质疑。这类药物存在严重的安全性问题，最突出的是可导致心脏瓣膜的纤维化，其它严重不良反应还包括组织纤维化如胸膜、后腹膜和肺等的纤维化以及浆膜炎性反应如心包炎、心包积液、胸膜炎和胸膜腔积液等。培高利特、溴隐亭和卡麦角林都可引起胸膜、心包、后腹膜和心脏瓣膜的纤维化，但迄今还无麦角乙脲引发心脏瓣膜疾病的报道[64-66]。培高利特和卡麦角林导致心脏瓣膜纤维化的机制是它们对5-羟色胺2B受体的潜在激活作用。心脏瓣膜上表达着5-羟色胺2B受体，其被激活后会启动纤维化进程[67]。组织纤维化损害一旦发生即难以逆转、甚至会产生致死性的后果，故预防非常重要，使用麦角类多巴胺受体激动剂应慎重。

2.5 自主神经症状体位性低血压

Kujawa等[68]研究了29例使用多巴胺受体激动剂初始治疗的帕金森病患者发生体位性低血压的发生率及其严重程度，并定义收缩压立位比卧位减少≥25 mmHg或舒张压下降≥10 mmHg为体位性低血压。结果发现，有9例（34%）患者符合体位性低血压的定义，但其中只有3例患者有头晕、乏力的临床表现。多巴胺受体激动剂在外周能使内脏和肾脏血管床的血管舒张，在中枢能够降低脑干缩血管区的功能，从而产生降压效应。体位性低血压可能导致心力衰竭，也可导致晕厥，带来二次伤害。因此，使用多巴胺受体激动剂时应考虑到其不良反应，从小剂量开始治疗，然后逐渐增量[69]。

2.6 其他症状踝部水肿

下肢水肿是多巴胺受体激动剂的常见不良反应，水肿多发生在足踝部，但严重者也会出现在膝部等区域。普拉克索、罗匹尼罗、卡麦角林、阿朴吗啡和培高利特等麦角类和非麦角类多巴胺受体激动剂都会引起足踝水肿[70-74]，提示足踝水肿是多巴胺受体激动剂的“类别效应（class effect）”。普拉克索治疗的下肢水肿发生率在5.6% ~ 45%间[70,75-76]。一项代号为“CALM-PD”的临床试验显示，多数帕金森病患者会在使用多巴胺受体激动剂治疗2年后发生足踝水肿[77]。引起足踝水肿的原因尚未明确，但多巴胺调节着多种生理功能如交感神经系统、醛固酮分泌和Na+/K+通道等，普拉克索等多巴胺受体激动剂在外周对这些系统的刺激作用可能导致细胞外液集聚，从而导致足踝水肿的发生[76]。

3 多巴胺受体激动剂戒断综合征（withdrawal syndrome）

多巴胺受体激动剂戒断综合征是与使用的多巴胺受体激动剂减量相关的一组神经精神症候群，具体的诊断标准为：①是因使用的多巴胺受体激动剂减量而产生的刻板的、模式化的神经精神症候群；②与使用的多巴胺受体激动剂剂量相关；③导致患者丧失社会功能、出现抑郁症状；④症状出现后使用左旋多巴或其他治疗药物治疗均无效，但复用足量的多巴胺受体激动剂后症状减轻或消失；⑤出现的症状不能用除多巴胺受体激动剂戒断以外的其他原因解释；⑥具体的症候群表现包括焦虑、抑郁、易激惹、失眠、泛化的疼痛、药物成瘾以及自主神经功能症状[78]。Pondal等[79]进行的一项回顾性研究发现，多巴胺受体激动剂戒断综合征的发病率为15.5%。多巴胺受体激动剂戒断综合征的发生可能与中脑-皮质-边缘系统的不适当激活相关，该系统的不适当激活可能会导致药物成瘾，并最终导致发生各种临床综合征[78]。因此，要避免过快停用多巴胺受体激动剂；如果必须撤药，也应缓慢减量，尤其在使用的多巴胺受体激动剂累积剂量较大的时候更应缓慢减量。

阿朴吗啡对在接受DBS前停用多巴胺受体激动剂的患者所出现的短暂戒断症状有一定的治疗作用[80]。

参考文献

[1] Fox SH, Katzenschlager R, Lim SY, et al. The Movement Disorder Society evidence-based medicine review update: treatments for the motor symptoms of Parkinson’s disease [J]. Mov Disord, 2011, 26(Suppl 3): S2-S41.

[2] Remy P, Doder M, Lees A, et al. Depression in Parkinson’s disease: loss of dopamine and noradrenaline innervation in the limbic system [J]. Brain, 2005, 128(6): 1314-1322.

[3] Barone P, Poewe W, Albrecht S, et al. Pramipexole for the treatment of depressive symptoms in patients with Parkinson’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial [J]. Lancet Neurol, 2010, 9(6): 573-580.

[4] Barone P, Scarzella L, Marconi R, et al. Pramipexole versus sertraline in the treatment of depression in Parkinson’s disease [J]. J Neurol, 2006, 253(5): 601-607.

[5] Rektorová I, Rektor I, Bareš M, et al. Pramipexole and pergolide in the treatment of depression in Parkinson’s disease: a national multicentre prospective randomized study [J]. Eur J Neurol, 2003, 10(4): 399-406.

[6] Ishibashi K, Ishii K, Oda K, et al. Binding of pramipexole to extrastriatal dopamine D2/D3receptors in the human brain: a positron emission tomography study using11C-FLB 457 [J/ OL]. PloS One, 2011, 6(3): e17723 [2013-11-20]. http://www. plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal. pone.0017723.

[7] Pahwa R, Stacy MA, Factor SA, et al. Ropinirole 24-hour prolonged release: randomized, controlled study in advanced parkinson disease [J]. Neurology, 2007, 68(14): 1108-1115.

[8] Pluck GC, Brown RG. Apathy in Parkinson’s disease [J]. J Neurol Neurosurg Psychiatr, 2002, 73(6): 636-642.

[9] Levy R, Dubois B. Apathy and the functional anatomy of the prefrontal cortex-basal ganglia circuits [J]. Cereb Cortex, 2006, 16(7): 916-928.

[10] Thobois S, Lhommée E, Klinger H, et al. Parkinsonian apathy responds to dopaminergic stimulation of D2/D3receptors with piribedil [J]. Brain, 2013, 136(Pt 5): 1568-1577.

[11] Czernecki V, Schupbach M, Yaici S, et al. Apathy following subthalamic stimulation in Parkinson disease: a dopamine responsive symptom [J]. Mov Disord, 2008, 23(7): 964-969.

[12] Lemke MR, Fuchs G, Gemende I, et al. Depression and Parkinson’s disease [J]. J Neurol, 2004, 251(Suppl 6): VI24-VI27.

[13] Lemke MR, Brecht HM, Koester J, et al. Effects of the dopamine agonist pramipexole on depression, anhedonia and motor functioning in Parkinson’s disease [J]. J Neurol Sci, 2006, 248(1-2): 266-270.

[14] Pitchot W, Ansseau M, Gonzalez Moreno A, et al. Dopaminergic function in panic disorder: comparison with major and minor depression [J]. Biol Psychiatry, 1992, 32(11): 1004-1011.

[15] Rogers DC, Costall B, Domeney AM, et al. Anxiolytic profile of ropinirole in the rat, mouse and common marmoset [J]. Psychopharmacology (Berl), 2000, 151(1): 91-97.

[16] Rektorova I, Balaz M, Svatova J, et al. Effects of ropinirole on nonmotor symptoms of Parkinson disease: a prospective multicenter study [J]. Clin Neuropharmacol, 2008, 31(5): 261-266.

[17] Boeve BF, Silber MH, Saper CB, et al. Pathophysiology of REM sleep behaviour disorder and relevance to neurodegenerative disease [J]. Brain, 2007, 130(Pt 11): 2770-2788.

[18] Fantini ML, Gagnon JF, Filipini D, et al. The effects of pramipexole in REM sleep behavior disorder [J]. Neurology, 2003, 61(10): 1418-1420.

[19] Sasai T, Matsuura M, Inoue Y. Factors associated with the effect of pramipexole on symptoms of idiopathic REM sleep behavior disorder [J]. Parkinsonism Relat Disord, 2013, 19(2): 153-157.

[20] Schmidt MH, Koshal VB, Schmidt HS. Use of pramipexole in REM sleep behavior disorder: results from a case series [J]. Sleep Medicine, 2006, 7(5): 418-423.

[21] Kumru H, Iranzo A, Carrasco E, et al. Lack of effects of pramipexole on REM sleep behavior disorder in parkinson disease [J]. Sleep, 2008, 31(10): 1418-1421.

[22] Dhawan V, Healy D, Pal S, et al. Sleep-related problems of Parkinson’s disease [J]. Age Ageing, 2006, 35(3): 220-228.

[23] Poewe WH, Rascol O, Quinn N, et al. Efficacy of pramipexole and transdermal rotigotine in advanced Parkinson’s disease: a double-blind, double-dummy, randomised controlled trial [J]. Lancet Neurol, 2007, 6(6): 513-520.

[24] Trenkwalder C, Kies B, Rudzinska M, et al. Rotigotine effects on early morning motor function and sleep in Parkinson’s disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled study (RECOVER) [J]. Mov Disord, 2011, 26(1): 90-99.

[25] Romigi A, Stanzione P, Marciani M, et al. Effect of cabergoline added to levodopa treatment on sleep-wake cycle in idiopathic Parkinson’s disease: an open label 24-hour polysomnographic study [J]. J Neural Transm, 2006, 113(12): 1909-1913.

[26] Peralta CM, Frauscher B, Seppi K, et al. Restless legs syndrome in Parkinson’s disease [J]. Mov Disord, 2009, 24(14): 2076-2080.

[27] Möller JC, Unger M, Stiasny-Kolster K, et al. Restless legs syndrome (RLS) and Parkinson’s disease (PD) — related disorders or different entities? [J]. J Neurol Sci, 2010, 289(1): 135-137.

[28] Reuter I, Ellis C, Chaudhuri K. Nocturnal subcutaneous apomorphine infusion in Parkinson’s disease and restless legs syndrome [J]. Acta Neurol Scand, 1999, 100(3): 163-167.

[29] Hoegl B, Rothdach A, Wetter TC, et al. The effect of cabergoline on sleep, periodic leg movements in sleep, and early morning motor function in patients with Parkinson’s disease [J]. Neuropsychopharmacology, 2003, 28(10): 1866-1870.

[30] Dula E, Bukofzer S, Perdok R, et al. Double-blind, crossover comparison of 3 mg apomorphine SL with placebo and with

4 mg apomorphine SL in male erectile dysfunction [J]. Eur Urol, 2001, 39(5): 558-564.

[31] Maclennan KM, Boshier A, Wilton LV, et al. Examination of the safety and use of apomorphine prescribed in general practice in england as a treatment for erectile dysfunction [J]. BJU International, 2006, 98(1): 125-131.

[32] Safarinejad M. Salvage of sildenafil failures with cabergoline: a randomized, double-blind, placebo-controlled study [J]. Int J Impot Res, 2006, 18(6): 550-558.

[33] Pohanka M, Kanovsky P, Bares M, et al. The long-lasting improvement of sexual dysfunction in patients with advanced, fluctuating Parkinson’s disease induced by pergolide: evidence from the results of an open, prospective, one-year trial [J]. Parkinsonism Relat Disord, 2005, 11(8): 509-512.

[34] Winge K, Skau AM, Stimpel H, et al. Prevalence of bladder dysfunction in Parkinsons disease [J]. Neurourol Urodyn, 2006, 25(2): 116-122.

[35] Kuno S, Mizuta E, Yamasaki S, et al. Effects of pergolide on nocturia in Parkinson’s disease: three female cases selected from over 400 patients [J]. Parkinsonism Relat Disord, 2004, 10(3): 181-187.

[36] Beiske A, Loge JR, Rønningen A, et al. Pain in Parkinson’s disease: prevalence and characteristics [J]. Pain, 2009, 141(1): 173-177.

[37] Ha AD, Jankovic J. Pain in Parkinson’s disease [J]. Mov Disord, 2012, 27(4): 485-491.

[38] Dellapina E, Gerdelat-Mas A, Ory-Magne F, et al. Apomorphine effect on pain threshold in Parkinson’s disease: a clinical and positron emission tomography study [J]. Mov Disord, 2011, 26(1): 153-157.

[39] Storch A, Schneider CB, Wolz M, et al. Nonmotor fluctuations in Parkinson disease: severity and correlation with motor complications [J]. Neurology, 2013, 80(9): 800-809.

[40] Hillen ME, Sage JI. Nonmotor fluctuations in patients with Parkinson’s disease [J]. Neurology, 1996, 47(5): 1180-1183.

[41] Fénelon G, Mahieux F, Huon R, et al. Hallucinations in Parkinson’s disease prevalence, phenomenology and risk factors [J]. Brain, 2000, 123(4): 733-745.

[42] Goetz CG, Stebbins GT. Mortality and hallucinations in nursing home patients with advanced Parkinson’s disease [J]. Neurology, 1995, 45(4): 669-671.

[43] Poewe W. Psychosis in Parkinson’s disease [J]. Mov Disord, 2003, 18(Suppl 6): S80-S87.

[44] Wolters EC. Intrinsic and extrinsic psychosis in Parkinson’s disease [J]. J Neurol, 2001, 248(Suppl 3): III22-III27.

[45] Seppi K, Weintraub D, Coelho M, et al. The Movement Disorder Society evidence-based medicine review update: treatments for the non-motor symptoms of Parkinson’s disease [J]. Mov Disord, 2011, 26(Suppl 3): S42-S80.

[46] Voon V, Potenza MN, Thomsen T. Medication-related impulse control and repetitive behaviors in Parkinson’s disease [J]. Curr Opin Neurol, 2007, 20(4): 484-492.

[47] Djamshidian A, Averbeck BB, Lees AJ, et al. Clinical aspects of impulsive compulsive behaviours in Parkinson’s disease [J]. J Neurol Sci, 2011, 310(1-2): 183-188.

[48] Evans AH, Katzenschlager R, Paviour D, et al. Punding in Parkinson’s disease: its relation to the dopamine dysregulation syndrome [J]. Mov Disord, 2004, 19(4): 397-405.

[49] Voon V, Sohr M, Lang AE, et al. Impulse control disorders in Parkinson disease: a multicenter case-control study [J]. Ann Neurol, 2011, 69(6): 986-996.

[50] Fan W, Ding H, Ma J, et al. Impulse control disorders in Parkinson’s disease in a Chinese population [J]. Neurosci Lett, 2009, 465(1): 6-9.

[51] Cilia R, Siri C, Marotta G, et al. Functional abnormalities underlying pathological gambling in Parkinson disease [J]. Arch Neurol, 2008, 65(12): 1604-1611.

[52] Hassan A, Bower JH, Kumar N, et al. Dopamine agonisttriggered pathological behaviors: surveillance in the PD clinic reveals high frequencies [J]. Parkinsonism Relat Disord, 2011, 17(4): 260-264.

[53] Brusa L, Bassi A, Stefani A, et al. Pramipexole in comparison to L-dopa: a neuropsychological study [J]. J Neural Transm, 2003, 110(4): 373-380.

[54] Růzicka E, Roth J, Spacková N, et al. Apomorphine induced cognitive changes in Parkinson’s disease [J]. J Neurol Neurosurg Psychiatr, 1994, 57(8): 998-1001.

[55] Brusa L, Tiraboschi P, Koch G, et al. Pergolide effect on cognitive functions in early-mild Parkinson’s disease [J]. J Neural Transm, 2005, 112(2): 231-237.

[56] Brusa L, Pavino V, Massimetti MC, et al. The effect of dopamine agonists on cognitive functions in non-demented early-mild Parkinson’s disease patients [J]. Functional neurology, 2013, 28(1): 13-17.

[57] Castro-Caldas A, Delwaide P, Jost W, et al. The Parkinson-Control study: a 1-year randomized, double-blind trial comparing piribedil (150 mg/day) with bromocriptine (25 mg/day) in early combination with levodopa in Parkinson’s disease [J]. Mov Disord, 2006, 21(4): 500-509.

[58] Rektorova I, Rektor I, Bares M, et al. Cognitive performance in people with Parkinson’s disease and mild or moderate depression: effects of dopamine agonists in an add-on to L-dopa therapy [J]. Eur J Neurol, 2005, 12(1): 9-15.

[59] Arnulf I. Excessive daytime sleepiness in parkinsonism [J].

Sleep Med Rev, 2005, 9(3): 185-200.

[60] Kaynak D, Kiziltan G, Kaynak H, et al. Sleep and sleepiness in patients with Parkinson’s disease before and after dopaminergic treatment [J]. Eur J Neurol, 2005, 12(3): 199-207.

[61] Antonini A, Tolosa E, Mizuno Y, et al. A reassessment of risks and benefits of dopamine agonists in Parkinson’s disease [J]. Lancet Neurol, 2009, 8(10): 929-937.

[62] Axelsson P, Thörn SE, Lövqvist A, et al. Betamethasone does not prevent nausea and vomiting induced by the dopamineagonist apomorphine [J]. Can J Anaesth, 2006, 53(4): 370-374.

[63] Ahmad N, Keith-Ferris J, Gooden E, et al. Making a case for domperidone in the treatment of gastrointestinal motility disorders [J]. Curr Opin Pharmacol, 2006, 6(6): 571-576.

[64] Shaunak S, Wilkins A, Pilling JB, et al. Pericardial, retroperitoneal, and pleural fibrosis induced by pergolide [J]. J Neurol Neurosurg Psychiatr, 1999, 66(1): 79-81.

[65] Antonini A, Poewe W. Fibrotic heart-valve reactions to dopamine-agonist treatment in Parkinson’s disease [J]. Lancet Neurol, 2007, 6(9): 826-829.

[66] Dhawan V, Medcalf P, Stegie F, et al. Retrospective evaluation of cardio-pulmonary fibrotic side effects in symptomatic patients from a group of 234 Parkinson’s disease patients treated with cabergoline [J]. J Neural Transm, 2005, 112(5): 661-668.

[67] Roth BL. Drugs and valvular heart disease [J]. N Engl J Med, 2007, 356(1): 6-9.

[68] Kujawa K, Leurgans S, Raman R, et al. Acute orthostatic hypotension when starting dopamine agonists in Parkinson’s disease [J]. Arch Neurol, 2000, 57(10): 1461-1463.

[69] Senard JM, Brefel-Courbon C, Rascol O, et al. Orthostatic hypotension in patients with Parkinson’s disease: pathophysiology and management [J]. Drugs Aging, 2001, 18(7): 495-505.

[70] Kleiner-Fisman G, Fisman DN. Risk factors for the development of pedal edema in patients using pramipexole [J]. Arch Neurol, 2007, 64(6): 820-824.

[71] Hauser RA, Reichmann H, Lew M, et al. Long-term, openlabel study of once-daily ropinirole prolonged release in early Parkinson’s disease [J]. Int J Neurosci, 2011, 121(5): 246-253.

[72] Geminiani G, Fetoni V, Genitrini S, et al. Cabergoline in Parkinson’s disease complicated by motor fluctuations [J]. Mov Disord, 1996, 11(5): 495-500.

[73] Vermersch P, Mounier-Vehier F, Caron J, et al. Severe oedema after subcutaneous apomorphine in Parkinson’s disease [J]. Lancet, 1989, 2(8666): 802.

[74] Bianchi M, Castiglioni MG. Refractory generalized edema: an infrequent complication of long-term pergolide treatment for Parkinson disease [J]. Clin Neuropharmacol, 2005, 28(5): 245-246.

[75] Tan EK, Ondo W. Clinical characteristics of pramipexoleinduced peripheral edema [J]. Arch Neurol, 2000, 57(5): 729-732.

[76] Biglan KM, Holloway RG Jr, McDermott MP, et al. Risk factors for somnolence, edema, and hallucinations in early Parkinson disease [J]. Neurology, 2007, 69(2): 187-195.

[77] A randomized controlled trial comparing pramipexole with levodopa in early parkinson’s disease: design and methods of the CALM-PD study. Parkinson Study Group [J]. Clin Neuropharmacol, 2000, 23(1): 34-44.

[78] Rabinak CA, Nirenberg MJ. Dopamine agonist withdrawal syndrome in Parkinson disease [J]. Arch Neurol, 2010, 67(1): 58-63.

[79] Pondal M, Marras C, Miyasaki J, et al. Clinical features of dopamine agonist withdrawal syndrome in a movement disorders clinic [J]. J Neurol Neurosurg Psychiatr, 2013, 84(2): 130-135.

[80] Schlesinger I, Erikh I, Zaaroor M. Dopamine agonist withdrawal syndrome: the apomorphine solution [J]. Arch Neurol, 2010, 67(9): 1155.

收稿日期：（2013-12-17）

通讯作者：*王坚，教授、博士研究生导师，主要从事帕金森病相关基础与临床研究。E-mail: wangjian336@ hotmail.com

文章编号：1006-1533(2015)03-0009-09

文献标识码：A

中图分类号：R971.5; R742.5