多巴胺受体激动剂在延缓和治疗帕金森病相关运动并发症中的临床应用*

高佳佳 赵延欣*

（同济大学附属第十人民医院神经内科 上海 200070）

帕金森病又名震颤麻痹症，是一种常见于中、老年人群的神经变性疾病，主要病理特征是脑黑质纹状体多巴胺能神经元变性、致使多巴胺能神经末梢和纹状体内的多巴胺减少，表现出静止性震颤、运动迟缓、肌强直以及姿势和步态障碍等症状[1]。40多年来，左旋多巴一直被认为是治疗帕金森病的最有效药物，对各种帕金森病症状都有较好的疗效，但患者长期和（或）大量使用后易出现疗效减退、“剂末现象”和“开关现象”等的发生[2]。根据对多巴胺受体激动剂作用机制的研究结果，推测长效多巴胺受体激动剂可持续而非波动性地刺激多巴胺受体，故可能具有预防或延缓帕金森病相关运动并发症（症状波动和异动症）和保护神经的作用[3]。

1 帕金森病相关运动并发症的产生原因

帕金森病相关运动并发症是帕金森病后期最常见的临床问题，是晚期帕金森病患者致残的主要原因，也是治疗中最棘手的情况，其发生与患者的年龄、性别、黑质变性的程度以及左旋多巴的使用等有关。有75% ~80%的使用左旋多巴治疗的帕金森病患者会在5 ~ 10年后出现运动并发症，这在发病时年龄＜60岁的患者中更容易出现[4]。出现运动并发症的关键原因是由于纹状体多巴胺能神经元在其进行性丧失后的多巴胺贮存能力下降、导致缓冲左旋多巴血浆浓度的能力减弱而使多巴胺受体受到脉冲样刺激[5]，其机制可能包括：①纹状体多巴胺能末梢丧失，使多巴胺贮存、释放调节功能减退；②间歇性给予短半衰期的多巴胺能药物[6]。目前大多推荐多巴胺受体激动剂为帕金森病的首选治疗药物、尤其是对年轻的早期帕金森病患者，因为使用这类长半衰期药物能避免对纹状体突触后膜多巴胺受体产生脉冲样刺激，从而减少或延缓运动并发症的发生。

2 多巴胺受体激动剂的分类

自20世纪70年代起，临床上开始使用多巴胺受体激动剂治疗帕金森病，最初是用于辅助治疗左旋多巴引起的运动障碍及症状波动的帕金森病患者[7]。多巴胺受体激动剂可分为两类：①麦角类多巴胺受体激动剂，包括溴隐亭（bromocriptine）、甲磺酸麦角腈（lergotrile mesylate）、培高利特（pergolide）、麦角乙脲（lisuride）和卡麦角林（cabergoline）；②非麦角类多巴胺受体激动剂，有阿朴吗啡（apomorphine）、吡贝地尔（piribedil）、罗匹尼罗（ropinirole）和普拉克索（pramipexole）等。麦角类多巴胺受体激动剂会导致心脏瓣膜病变和胸膜-肺纤维化，现已不主张使用，而非麦角类多巴胺受体激动剂则无这些不良反应。

3 多巴胺受体激动剂的作用机制

脑内有D1类和D2类两类多巴胺受体系统[8]。D1类受体与刺激型G蛋白偶联受体偶联，受到刺激后会使腺苷酸环化酶活性升高，包括D1和D52种受体亚型；D2类受体与抑制型G蛋白偶联受体偶联，受到刺激后不会改变腺苷酸环化酶的活性或反会使其活性降低，包括D2、D3和D43种受体亚型。目前临床上使用的多巴胺受体激动剂都不是作用于单一受体亚型的药物，它们对多种受体亚型有不同程度的亲和力，很难确定其抗帕金森病效应到底是通过哪种受体亚型介导的。人体运动受纹状体-丘脑-皮质环路调节，有两条主要的通路：一条是直接通路，由纹状体直接连接到苍白球内侧核（globus pallidus internus, Gpi）的神经细胞主要为D1受体；另一条为间接通路，由纹状体经苍白球外侧核（globus pallidus externa, Gpe）和下丘脑核连接到Gpi，将纹状体和Gpe连接起来的神经细胞主要是D2受体。在正常情况下，多巴胺有增加D1受体神经元活性而降低D2受体神经元活性的作用，两条通路的活动都受到多巴胺的调节，即当多巴胺减少时，纹状体D1受体神经元活性不足而D2受体神经元活性增加，导致下丘脑核和Gpi被异常激活。多巴胺受体激动剂能恢复对多巴胺能的刺激，以纠正纹状体至Gpi的直接和间接通路的异常活动并使之重新达到平衡[9]。

与左旋多巴相比，多巴胺受体激动剂有如下优点：①可绕过变性的神经元而直接作用于纹状体的多巴胺受体[10]，不需黑质细胞的多巴胺合成酶系统介入，有延长左旋多巴作用的效果；②在纹状体内的半衰期较左旋多巴长[11]，对多巴胺受体的刺激作用更稳定，有利于克服症状波动；③能选择性地作用于特定多巴胺受体亚型，不产生非特异性的效应；④不会产生游离基团或毒性代谢产物；⑤在肠道被吸收和通过血脑屏障的过程中不存在与蛋白质或氨基酸的竞争现象；⑥不依赖于突触末端贮存的多巴胺释放来减缓血药浓度的波动；⑦对黑质纹状体系统的神经元有保护作用[12-14]，后者可能是通过抗氧化、神经营养、抗凋亡和稳定线粒体膜的机制实现的。

4 多巴胺受体激动剂的临床应用

4.1 溴隐亭

溴隐亭是较早得到临床应用的多巴胺受体激动药之一，主要为D2受体激动剂，兼有弱的D1受体拮抗作用。一项在澳大利亚进行的多中心研究共纳入149例帕金森病患者，其中对1/3的患者完成了15年的随访，主要的研究目的是比较低剂量左旋多巴和低剂量溴隐亭在初始治疗中的疗效。结果显示，15年后几乎所有生存者都出现了异动症或疗效减退，标化死亡率与其他治疗方案相比都没有显著差异[15]。随访过程中还见溴隐亭治疗组出现了认知能力下降（84%）、跌倒（81%）、幻觉和抑郁（50%）、痴呆症（48%）、尿失禁（41%）、体位性低血压（35%）和骨折（23%）等问题。虽然早期使用溴隐亭可以延缓患者异动症及肌张力障碍的发生，但两治疗组患者的疾病进展速率并无显著差异。Rinne[16]报告，经5年随访，与左旋多巴治疗组相比，长期使用溴隐亭治疗能减少帕金森病患者的症状波动及运动障碍，但不能延缓患者病残的出现。此外，早期即联合使用低剂量溴隐亭和左旋多巴治疗的疗效优于单用溴隐亭，患者症状波动及运动障碍的发生率亦低于左旋多巴治疗组。溴隐亭口服后可被完全吸收，但需有一定量的内源性多巴胺存在才能起作用，代谢主要在肝脏进行，用药初期常会导致胃肠道反应，大剂量长期使用则可引起胸膜-肺和腹膜后纤维化等不良反应。随着新型多巴胺受体激动剂的上市，溴隐亭在帕金森病治疗中的应用已越来越少。

4.2 麦角乙脲

麦角乙脲为半合成麦角碱衍生物，主要为D2受体激动剂，对D1受体也有轻度激动作用。一项在德国对90例早期帕金森病患者进行的前瞻性、随机研究显示，在10年治疗期间，与单用左旋多巴治疗组相比，单用麦角乙脲或再联合左旋多巴治疗可减少或延缓患者运动障碍的发生[17]。

4.3 培高利特

培高利特为半合成麦角碱衍生物，对突触后D2和D1受体均有激动作用。在一项在德国进行的多中心、随机、双盲试验中，早期帕金森病患者经分别使用培高利特（n＝148）或左旋多巴（n＝146）治疗3年，结果发现培高利特治疗组患者的运动障碍发病时间显著延缓，且出现的运动并发症的严重程度也显著降低，但因不良反应而终止治疗的比例（17.6%）高于左旋多巴治疗组（9.6%）[18]。

4.4 卡麦角林

卡麦角林是长效麦角碱类选择性D2受体激动剂。一项在意大利进行的多中心、随机、双盲试验比较了卡麦角林与左旋多巴用于初始治疗帕金森病的疗效。患者经分别使用卡麦角林（n＝211）或左旋多巴（n＝209）治疗5年，结果以非参数的Cox比例风险回归模型进行多因素分析，发现与左旋多巴治疗组相比，卡麦角林治疗组患者的运动并发症的相对危险性降低了50%[19]。根据《统一帕金森病评定量表》中的第2和第3部分评分进行评估，发现随着时间的推移，卡麦角林治疗组和左旋多巴治疗组患者的此评分平均值在1、3和5年后分别为13.8和12.9分、18.6和17.2分以及19.2和16.3分。两治疗组的总不良事件发生率相似，但卡麦角林治疗组的恶心、呕吐、消化不良和胃炎的发生率较高（合计为37.4%，左旋多巴治疗组为32.2%），头晕和体位性低血压的发生率也更高（合计为31.3%，左旋多巴治疗组为24%）。

4.5 α-二氢麦角隐亭（α-dihydroergocryptine）

α-二氢麦角隐亭可直接激动D2受体和充分激动D1受体，能改善患者因D1/D2受体不平衡所造成的潜在性异动症，抗帕金森病疗效优于溴隐亭和麦角乙脲且不良反应也更少一些[20]。α-二氢麦角隐亭还具有抗自由基损害的神经保护作用，可预防残余多巴胺能神经元变性[21]。在一项在意大利进行的由294例帕金森病患者参与的非盲法安全性研究中，患者经接受左旋多巴联合α-二氢麦角隐亭治疗6个月，结果显示联用α-二氢麦角隐亭治疗安全，不良反应以胃肠道和神经系统事件最常见，而动作障碍、幻觉、睡眠障碍和心血管事件罕见（≤1%）[22]。此外，近80%患者的帕金森病症状有所好转或完全消失，即α-二氢麦角隐亭联合左旋多巴治疗帕金森病安全、有效。

4.6 吡贝地尔

吡贝地尔为合成的非麦角类多巴胺受体激动剂，能直接刺激突触后D2受体并刺激中脑、皮层和边缘叶上的D3受体。一项在西班牙进行的有60例帕金森病患者参与的9个月随机、双盲、安慰剂对照试验显示，吡贝地尔联合左旋多巴治疗对单用左旋多巴治疗不能满意地控制症状的帕金森病患者有较好的疗效（特别是对震颤）和很好的耐受性[23]。

4.7 普拉克索

普拉克索为新型非麦角碱类多巴胺受体激动剂，对不同多巴胺受体亚型亲和力的强弱顺序依次为D3受体＞D2受体＞D4受体。动物电生理实验显示，普拉克索可通过激活纹状体和黑质中的多巴胺受体而影响纹状体神经元的放电频率[24]。一项在美国进行的有301例晚期帕金森病患者参与的多中心、随机、双盲、对照试验显示，普拉克索治疗组出现疗效减退等运动并发症的发生率为28%，显著低于左旋多巴治疗组（51%），但嗜睡发生率更高（32.4%，左旋多巴治疗组为17.3%）[25]。另一项在欧洲进行的有354例帕金森病患者（为接受左旋多巴治疗且已出现症状波动者）参与的32周多中心、双盲、安慰剂对照试验显示，普拉克索治疗组患者的《统一帕金森病评定量表》第2和第3部分评分均获显著改善，且这种改善在使用普拉克索0.75 mg/d治疗2周后即可观察到[26]。随后进行的开放性延伸研究（随访期最长达57个月）还显示，继续使用普拉克索治疗可进一步改善患者的《统一帕金森病评定量表》评分，即普拉克索长期治疗晚期帕金森病有效。

4.8 罗匹尼罗

罗匹尼罗为非麦角碱类选择性D2受体激动剂，单用可明显减轻早期帕金森病患者的症状并推迟其开始使用左旋多巴的时间，联合左旋多巴治疗则可减少左旋多巴的用量，同时减轻由左旋多巴引起的运动障碍或推迟其出现时间。一项为期5年的有268例帕金森病患者参与的前瞻性、随机、双盲研究显示，使用罗匹尼罗治疗可较左旋多巴治疗显著推迟早期帕金森病患者出现运动障碍的时间：5年内的累计运动障碍发生率，罗匹尼罗治疗组和左旋多巴治疗组分别为20%和45%[27]。罗匹尼罗现主要用于已出现“开关现象”的患者的辅助治疗[28]。

Zhang等[29]也已在中国患者中证实了使用罗匹尼罗治疗可以减少左旋多巴用量并改善帕金森病症状。在这项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照试验中，345例晚期帕金森病患者分别使用罗匹尼罗或左旋多巴治疗，主要疗效指标是“关”期即运动能力丧失的持续时间。罗匹尼罗治疗的起始剂量为2 mg/d，然后根据临床反应调整剂量（最大不超过24 mg/d），平均为11.4 mg/d；左旋多巴治疗的平均剂量从506.6 mg/d逐渐减少到411.6 mg/d。研究结果显示，罗匹尼罗治疗组患者的“关”期持续时间减少了2.1 h/d，而左旋多巴治疗组患者仅减少0.4 h/d。此外，对次要观察指标无运动障碍的“开”期持续时间，罗匹尼罗治疗组患者增加了1.7 h/d，而左旋多巴治疗组患者仅增加0.3 h/d。

4.9 阿朴吗啡

阿朴吗啡为最早发现的多巴胺受体激动剂之一，对D1、D2和D3受体都具有强力的激动作用。Rudzińska等[30]报告，皮下注射阿朴吗啡或再联合口服左旋多巴治疗能够解除晚期帕金森病患者的严重的“关”期而使之迅速转为“开”期，常见不良反应有恶心、呕吐、体位性低血压、幻觉、妄想、水肿和打哈欠等。阿朴吗啡的售价较高，故多仅用于晚期帕金森病及运动不能危象患者的治疗。阿朴吗啡是最强力的多巴胺受体激动剂，疗效几乎等同于左旋多巴。皮下注射阿朴吗啡后可被迅速和完全吸收，15 ~ 20 min后起效，间歇性使用可用于缓解帕金森病患者的严重急性“关”发作，但对运动障碍的改善作用不是很明显[31]。

4.10 罗替戈汀（rotigotine）

罗替戈汀为非麦角类选择性多巴胺受体激动剂，是首个用于帕金森病治疗的透皮贴片，能经皮24 h持续释药，2007年5月获美国FDA批准，用于治疗早期帕金森病患者。LeWitt等[32]进行的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验发现，使用罗替戈汀治疗能显著改善左旋多巴治疗控制不佳的帕金森病患者的“关”期时间，且安全性和耐受性均良好。在该研究中，351例晚期帕金森病患者被随机分成3组并分别接受安慰剂、罗替戈汀8 mg/24 h或罗替戈汀12 mg/24 h治疗24周（前还包括1个为期5周的剂量递增期）。结果与安慰剂组相比，罗替戈汀治疗患者的“关”期时间显著缩短：罗替戈汀治疗组患者的“关”期平均减少2.4 h/d，而安慰剂组仅减少0.9 h/d （P＝0.003）。罗替戈汀治疗还可使“开”期时间延长并减轻“开”期运动障碍的严重程度。一项为期6个月的随机、安慰剂对照试验还显示，罗替戈汀4.5 ~ 67 mg/24 h治疗早期和晚期帕金森病患者均有益，可使患者的《统一帕金森病评定量表》评分下降0.3 ~4.2分，而安慰剂组提高了0.92 ~ 2分（P＜0.001）[33]。在另一项重要的随机、双盲、对照试验中，287例清晨运动症状未获良好控制的帕金森病患者分别接受罗替戈汀（剂量在1 ~ 8周内递增至18 mg/24 h并维持治疗4周）或安慰剂治疗，结果显示2组患者的《统一帕金森病评定量表》评分分别下降7.0和3.9分，《帕金森病睡眠量表》评分总分分别下降5.9和1.9分[34]。罗替戈汀治疗的最常见不良反应是局部皮肤反应（9% ~ 46%）、恶心和呕吐（12% ~ 49%）、嗜睡和眩晕。

5 多巴胺受体激动剂的缺陷

①单用时控制帕金森病症状的疗效不如左旋多巴；②不良反应的总发生率达40% ~ 60%，常见的主要有恶心、呕吐、体位性低血压、精神症状、运动障碍、嗜睡和发作性睡眠，少见的有皮肤烧灼感、胃出血和下肢网状青斑，罕见的有肝损害、肺纤维化、腹膜后纤维化和缩窄性心包炎等；③费用较高。

6 目前的帕金森病治疗方案

左旋多巴过去一直是帕金森病的标准治疗药物，常联合单胺氧化酶抑制剂来控制疾病的症状，但当患者出现症状波动或运动障碍后，则需以左旋多巴联合多巴胺受体激动剂治疗。不过，一旦发生运动并发症，就很难通过药物来控制，常常需要进行外科治疗。帕金森病的治疗策略现已有所改变，即须根据患者的年龄、合并症和病情的严重程度等因素制定个体化的治疗方案。《中国帕金森病治疗指南》[35]推荐的帕金森病治疗药物首选原则为：①对＜65岁且不伴智能减退的患者，首选非麦角碱类多巴胺受体激动剂治疗；②对＞65岁且伴有智能减退的患者，首选左旋多巴治疗，必要时再加用多巴胺受体激动剂。日本神经学会2002年发表的《帕金森病治疗指南》推荐，＜70岁、无痴呆症的未经治疗患者可使用多巴胺受体激动剂作为初始治疗药物，＞75岁或合并痴呆症的患者则宜首选左旋多巴治疗[36]。该指南指出，无论以多巴胺受体激动剂还是左旋多巴开始治疗，如用至足量后仍未获得足够的疗效，即可联合使用这两种药物。英国国立健康与临床优化研究所发表的相关指南推荐，多巴胺受体激动剂可用于治疗早期帕金森病患者（A级推荐）。总之，对年龄较大或有严重并发症的帕金森病患者，宜用左旋多巴开始治疗，而对相对年轻的帕金森病患者，因其发生远期运动并发症的危险性高并可耐受多巴胺受体激动剂的不良反应，故应首选多巴胺受体激动剂治疗，且通常能获得较好的症状控制作用。

7 结语

对多巴胺受体激动剂的研究已有30多年的历史，但仍有一些问题处于探索中。随着相关研究的不断深入，将来定能找到选择性更高且不良反应更小（少）的多巴胺受体激动剂，同时更好地确立这类药物的临床地位。

[1] Gelb DJ, Oliver E, Gilman S. Diagnostic criteria for Parkinson’s disease [J]. Arch Neurol, 1999, 56(1): 33-39.

[2] Obeso JA, Olanow CW, Nutt JG. Levodopa motor complications in Parkinson’s disease [J]. Trends Neurosci,2000, 23(Suppl 10): S2-S7.

[3] 刘鸣. 从循证医学角度看多巴胺受体激动剂在帕金森病治疗中的作用[J]. 中国循证医学杂志, 2010, 10(3): 232-234.

[4] van Gerpen JA, Kumar N, Bower JH, et al. Levodopaassociated dyskinesia risk among Parkinson disease patients in Olmsted County, Minnesota, 1976-1990 [J]. Arch Neurol,2006, 63(2): 205-209.

[5] Olanow CW, Obeso JA, Stocchi F. Continuous dopaminereceptor treatment of Parkinson’s disease: scientific rationale and clinical implications [J]. Lancet Neurol, 2006, 5(8): 677-687.

[6] 陈海波. 帕金森病的左旋多巴治疗史及现状[J]. 中华老年医学杂志, 2004, 23(7): 451-452.

[7] Korczyn AD, Brunt ER, Larsen JP, et al. A 3-year randomized trial of ropinirole and bromocriptine in early Parkinson’s disease. The 053 Study Group [J]. Neurology, 1999, 53(2):364-370.

[8] Tan EK, Jankovic J. Choosing dopamine agonists in Parkinson’s disease [J]. Clin Neuropharmacol, 2001, 24(5):247-253.

[9] 江丽欢. 多巴胺受体激动剂的药理研究进展[J]. 中国实用医药, 2011, 6(1): 232-234.

[10] Shulman LM. How to succeed in using dopamine agonists in Parkinson’s disease [J]. Eur J Neurol, 2000, 7(Suppl 1): 9-13.

[11] Stocchi F, Rascol O, Kieburtz K, et al. Initiating levodopa/carbidopa therapy with and without entacapone in early Parkinson disease: the STRIDE-PD study [J]. Ann Neurol,2010, 68(1): 18-27.

[12] Iida M, Miyazaki I, Tanaka K, et al. Dopamine D2receptormediated antioxidant and neuroprotective effects of ropinirole,a dopamine agonist [J]. Brain Res, 1999, 838(1-2): 51-59.

[13] Le WD, Jankovic J, Xie W, et al. Antioxidant property of pramipexole independent of dopamine receptor activation in neuroprotection [J]. J Neural Transm, 2000, 107(10): 1165-1173.

[14] Hara H, Ohta M, Ohta K, et al. Apomorphine attenuates 6-hydroxydopamine-induced apoptotic cell death in SHSY5Y cells [J]. Redox Rep, 2003, 8(4): 193-197.

[15] Hely MA, Morris JG, Reid WG, et al. Sydney Multicenter Study of Parkinson’s disease: non-L-dopa-responsive problems dominate at 15 years [J]. Mov Disord, 2005, 20(2):190-199.

[16] Rinne UK. Early combination of bromocriptine and levodopa in the treatment of Parkinson’s disease: a 5-year follow-up [J].Neurology, 1987, 37(5): 826-828.

[17] Department of Neurology, University of Turku, Finnland.Combination therapy with lisuride and L-dopa in the early stages of Parkinson’s disease decreases and delays the development of motor fluctuations. Long-term study over 10 years in comparison with L-dopa monotherapy [J].Nervenarzt, 1999, 70(Suppl 1): S19-S25.

[18] Oertel WH, Wolters E, Sampaio C, et al. Pergolide versus levodopa monotherapy in early Parkinson’s disease patients:The PELMOPET study [J]. Mov Disord, 2006, 21(3): 343-353.

[19] Bracco F, Battaglia A, Chouza C, et al. The long-acting dopamine receptor agonist cabergoline in early Parkinson’s disease: final results of a 5-year, double-blind, levodopacontrolled study [J]. CNS Drugs, 2004, 18(11): 733-746.

[20] Battistin L, Bardin PG, Ferro-Milone F, et al. Alphadihydroergocryptine in Parkinson’s disease: a multicentre randomized double blind parallel group study [J]. Acta Neurol Scand, 1999, 99(1): 36-42.

[21] Bergamasco B, Frattola L, Muratorio A, et al. Alphadihydroergocryptine in the treatment of de novo parkinsonian patients: results of a multicentre, randomized, double-blind,placebo-controlled study [J]. Acta Neurol Scand, 2000,101(6): 372-380.

[22] Mailland E, Magnani P, Ottillinger B. Alphadihydroergocryptine in the long-term therapy of Parkinson’s disease [J]. Arzneimittel-Forschung, 2004, 54(10): 647-654.

[23] Salazar Tortolero G, Wix Ramos R, Salazar Aladrén P, et al.The effectiveness and tolerance of piribedil as adjunct therapy to levodopa in patients with Parkinson’s disease: a nine month follow up [EB/OL]. [2013-10-02]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15122540.

[24] Taguchi Y, Takashima S, Tanaka K. Pramipexole-induced dropped head syndrome in Parkinson’s disease [J]. Intern Med, 2008, 47(22): 2011-2012.

[25] Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: a randomized controlled trial.Parkinson Study Group [J]. JAMA, 2000, 284(15): 1931-1938.

[26] Möller JC, Oertel WH, Köster J, et al. Long-term efficacy and safety of pramipexole in advanced Parkinson’s disease: results from a European multicenter trial [J]. Mov Disord, 2005,20(5): 602-610.

[27] Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, et al. A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson’s disease who were treated with ropinirole or levodopa. 056 Study Group [J]. N Engl J Med, 2000, 342(20): 1484-1491.

[28] LeWitt PA. New drugs for the treatment of Parkinson’s disease [J]. Pharmacotherapy, 2000, 20(1 Pt 2): 26S-32S.

[29] Zhang Z, Wang J, Zhang X, et al. The efficacy and safety of ropinirole prolonged release tablets as adjunctive therapy in Chinese subjects with advanced Parkinson’s disease: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study [J]. Parkinsonism Relat Disord, 2013, 19(11): 1022-1026.

[30] Rudzińska M, Szczudlik A. Apomorphine in off state —clinical experience [EB/OL]. [2013-10-04]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17941458.

[31] Bogucki A. Apomorphine in advanced Parkinson disease[EB/OL]. [2013-10-04]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24166569.

[32] LeWitt PA, Chang FL, Fazzini E, et al. Rotigotine transdermal system in treatment of patients with advanced-stage Parkinson’s disease [J]. Eur J Neurol, 2005, 12(Suppl 2):S15-S16.

[33] Pham DQ, Nogid A. Rotigotine transdermal system for the treatment of Parkinson’s disease [J]. Clin Ther, 2008, 30(5):813-824.

[34] Trenkwalder C, Kies B, Rudzinska M, et al. Rotigotine effects on early morning motor function and sleep in Parkinson’s disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled study[J]. Mov Disord, 2011, 26(1): 90-99.

[35] 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中国帕金森病治疗指南（第二版）[J]. 中华神经科杂志, 2009,42(5): 352-355.

[36] 刘芳, 译. 多巴胺受体激动剂和左旋多巴的用法[J]. 日本医学介绍, 2005, 26(10): 455-459.