慢性痛风的治疗*

杨雪薛愉 邹和建*（复旦大学附属华山医院风湿科 上海 200040）

慢性痛风的治疗*

杨雪**薛愉 邹和建***
（复旦大学附属华山医院风湿科 上海 200040）

痛风发病率逐年增加且易反复发作，迁延不愈会发展成为慢性痛风。慢性痛风可累及多种器官并引起多种合并症，从而对机体造成更大的危害。现有对痛风治疗的研究报告大多以急性痛风发作为对象，而有关慢性痛风的治疗研究不多。慢性痛风因有痛风病情反复发作的特点，更需要长期、持续和综合的治疗。本文全面介绍慢性痛风的临床表现、治疗及合并症的治疗。

慢性痛风 临床表现 药物治疗 合并症

痛风是一种嘌呤代谢紊乱所导致的疾病。随着饮食结构等因素的影响，近年来痛风的发病率明显上升并呈年轻化趋势。痛风的表现多以急性发作（急性痛风性关节炎）为主，初次发作常可自行缓解，但因疾病本身特点，会再次或反复发作。随着痛风反复发作和持续的高尿酸血症状态，将累及机体多种器官并出现多种合并症，对机体造成较大的危害。本文就慢性痛风的治疗进行综述。

1 临床表现

慢性痛风常继发于急性痛风反复发作或者急性痛风未经治疗或治疗不当后，部分患者可无明显的急性痛风症状。急性痛风常累及第1跖趾关节、足背、踝、足跟、膝、指、腕和肘关节等处，会因反复发作而演变成多关节炎并进入慢性期。慢性期的关节炎发作将越来越频繁，间歇期缩短，同时疼痛逐渐加剧，甚至在发作后不能完全缓解。受累关节数也将逐渐增多，严重者可累及肩、髋、脊柱、骶髂、胸锁和下颌等关节及肋软骨，出现肩背痛、胸痛、肋间神经痛和坐骨神经痛等症状，晚期可表现出多关节的肿大、僵硬、畸形和活动受限。

对慢性痛风患者的血液检查可见其血尿酸水平升高，滑囊液检查可见尿酸盐结晶，通过偏振光显微镜观察痛风结节的活组织检查标本可发现大量的尿酸盐结晶。X线检查可见受累关节的关节间隙变窄，软骨下骨质有不规则或半圆形的穿凿样缺损，边缘锐利，缺损边缘骨质可有增生反应。同时，因尿酸盐结晶沉积于关节附近的肌腱、腱鞘和皮肤结缔组织，形成大小不一的痛风石，而痛风石沉积处皮肤可出现破溃、形成瘘管，有白色糊状尿酸盐结晶析出，并仍可伴有反复的急性痛风发作。因此，慢性痛风的确诊常无明显的时间界限，主要以临床表现及病程为参考进行确诊。

2 治疗药物

慢性痛风治疗以降低血尿酸水平为主要目标，同时应对痛风石及可能并发的肾脏疾病等合并症进行治疗，必要时对痛风石进行外科手术处理以提高患者的生活质量。

对慢性痛风患者的降血尿酸治疗是一个长期的过程。2012年美国风湿病学学会在其发布的慢性痛风治疗指南中提出：所有痛风患者的降血尿酸治疗目标是血尿酸水平＜6 mg/dl，但对有痛风石者应降至＜5 mg/dl。在降血尿酸药物选择上，推荐首选旨在抑制尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇和非布司他，以从“源头”上抑制尿酸生成。此外，在长期服用降血尿酸药物治疗过程中，还应对关节内尿酸盐结晶快速溶解而诱发的急性痛风进行药物预防。

2.1 抑制尿酸生成的药物

2.1.1 别嘌醇

别嘌醇主要通过抑制嘌呤代谢过程中的黄嘌呤氧化酶而抑制尿酸的生成，初始治疗剂量不应超过100 mg/d，中、重度慢性肾功能不全的患者应从更低的剂量（50 mg/d）开始用药，然后逐渐增加剂量，直至找到适合的维持剂量。维持剂量可以超过300 mg/d，甚至慢性肾脏病患者用药也可超过此剂量。但对服用剂量大于300 mg/d的患者，应该注意瘙痒、皮疹和肝酶水平升高等现象，以尽早发现严重药疹例。别嘌醇的常见不良反应有皮疹、胃肠道反应、骨髓抑制和肝功能损害等，对长期用药者需定期检测血常规和肝功能。目前临床上还可对患者进行HLA-B*5801快速聚合酶链反应检测，以用来帮助甄别适用别嘌醇的患者人群，因检测阳性者服用别嘌醇后发生皮疹和肝酶水平升高的几率较阴性者明显更高。

2.1.2 非布司他

非布司他的作用机制与别嘌醇相同，但因具有独特的非嘌呤分子结构，能更特异性地抑制黄嘌呤氧化酶[1]。非布司他的获准适应证为具有痛风症状的高尿酸血症患者，可用于治疗轻、中度肾功能不全的痛风患者，但不推荐用于无症状的高尿酸血症患者。非布司他的推荐初始治疗剂量为40 mg/d；2周后，对血尿酸水平仍＞6 mg/dl的患者，推荐提高剂量至80 mg/d。非布司他的常见不良反应包括肝功能异常、胃肠道反应、皮疹和心血管系统的不良反应等，但其不良反应较少并可用于轻、中度肝或肾功能不全的患者，未来临床应用前景良好。

2.1.3 奥昔嘌醇

奥昔嘌醇是Cardiome公司研制的药物，是别嘌醇的活性代谢物，适用于别嘌醇治疗无效的患者。

2.2 促尿酸排泄的药物

2.2.1 苯溴马隆

苯溴马隆能抑制尿酸在肾小管的重吸收、促进尿酸排泄，降血尿酸水平作用较强，对成人的推荐治疗剂量为50 ~ 100 mg/d。美国曾发现服用苯溴马隆后导致肝功能衰竭例，故该药已被美国FDA禁用。在中国，由于苯溴马隆引起的严重肝功能损害例相对少见，临床上仍在使用，但应慎用于尿路结石的患者。苯溴马隆的其他不良反应包括偶有轻度胃肠道反应或过敏性皮炎等。

2.2.2 丙磺舒

丙磺舒能抑制尿酸在肾小管的重吸收、促进尿酸排泄。2012年美国风湿病学学会发布的慢性痛风治疗指南推荐，使用单药促尿酸排泄时首选丙磺舒，但对肌酐清除率＜50 ml/min的患者不应单用丙磺舒作为一线药物，且尿路结石的患者禁用。丙磺舒的初始治疗剂量为每天2次、0.25 g/次，1周后增加至每天2次、0.5 ~ 1.0 g/次。丙磺舒的不良反应较大，易发生过敏和恶心、呕吐等，6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺陷患者服用后还可能出现溶血性贫血。

2.2.3 氯沙坦

氯沙坦属非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，常用于高血压治疗。氯沙坦降低血尿酸水平的机制为阻断尿酸重吸收的阴离子交换途径，从而降低达40%的尿酸在近曲小管的重吸收、促进尿酸排泄，是一种既能降压、又能改善和纠正高尿酸血症的药物，对伴有高尿酸血症的高血压患者治疗具有重要价值。

2.2.4 非诺贝特

非诺贝特为第二代苯氧芳酸类药物，是临床上常用的调脂药物，也可通过促进尿酸排泄而降低血尿酸水平[2]，可用于伴有高尿酸血症的高脂血症患者的治疗。Bastow等[3]进行的一项临床对照研究显示，非诺贝特降低血尿酸水平的作用主要是由肾脏介导的。非诺贝特的化学结构中有两个紧密相连的苯环，这可能是其可通过肾脏旁路途径增加嘌呤及尿酸的清除、从而产生促进尿酸排泄和降低血尿酸水平作用的原因[4]。

2.3 碱化尿液的药物

碳酸氢钠、枸橼酸氢钾钠等药物能碱化尿液的pH至6.5 ~ 6.8，由此提高尿酸和尿酸盐比值以及尿酸盐的溶解性，进而减少尿酸盐结晶形成及有利于尿酸排泄。尤其是在慢性痛风治疗过程中，促尿酸排泄药物的使用会使更多的尿酸从肾脏排出，碱化尿液对提高尿酸的溶解性、防止尿酸盐结晶在肾脏沉积或者形成结石具有重要的意义。

2.4 尿酸氧化酶类药物

体内缺乏尿酸氧化酶就不能将嘌呤代谢过程中产生的尿酸氧化分解为极易溶于水的尿囊素而随尿排出体外。因此，通过补充尿酸氧化酶将体内尿酸分解为尿囊素排出体外即成为高尿酸血症治疗的又一有效策略。目前，尿酸氧化酶类药物主要有重组黄曲霉菌氧化酶和聚乙二醇化重组尿酸氧化酶，两药均有快速、强力的降血尿酸水平作用，主要用于重度高尿酸血症、难治性痛风或有痛风石并可能逐渐溶解的患者，但易诱发痛风急性发作。此外，这类药物具有抗原性，易引起超敏反应和耐药。

Savient制药公司开发的pegloticase是一种聚乙二醇化重组尿酸氧化酶[5]，用于治疗既往治疗失败的痛风（即难治性痛风，包括痛风反复发作、慢性痛风性关节炎和进行性痛风石沉积等）患者，可迅速且显著地降低血尿酸水平、消除痛风石。该药为静脉内注射药物，推荐治疗方案为每2周经静脉注射1次8 mg，最常见的不良反应为输液反应，可能与用药者出现药物相关抗体有关。

2.5 药用炭

药用炭是一种微粒化的活性炭，口服后可通过吸附肠道内的非蛋白氮及尿酸、然后从肠道排出。药用炭不会被吸收入血，对肝、肾无毒性，安全性好，可用于肾功能不全的慢性痛风患者的辅助治疗。

3 合并症的治疗

高尿酸血症的持续存在会使尿酸盐在体内沉积过多，由此导致一系列的合并症，常见的有痛风石、痛风性肾病、冠心病、高脂血症和糖尿病等。

3.1 痛风石

痛风石是痛风的特征性损害，为尿酸盐反复沉积使局部组织反复发生的慢性异物样反应，一般在痛风起病10年后出现，提示病程已进入慢性期[6]。

痛风石的典型部位在耳廓，也常见于足趾、手指、腕、踝和肘等关节，少数出现于目眦、脊柱等部位[7-9]。出现皮下结节时，常可通过穿刺或活组织检查其内容物，在偏振光显微镜下观察，如发现有呈双折射的棒状晶体，则为典型的针状单尿酸盐结晶[10]。

3.1.1 药物治疗

当血尿酸水平维持在＜297.5 μmol/L时，痛风石会逐渐被溶解，进而需要预防关节及肾损害的发生。痛风发作的急性期可使用秋水仙碱、非甾体类抗炎药物或糖皮质激素治疗以控制炎症和止痛，病情缓解后再进行降血尿酸治疗（使用抑制尿酸生成、促尿酸排泄、碱化尿液的药物或尿酸氧化酶等）。近年来，也有使用秦艽、黄柏、肉桂、金钱草、苍术等中药及中成药治疗高尿酸血症和痛风的报告，但疗效和毒、副作用仍待进一步的明确。

3.1.2 手术治疗

痛风石手术治疗的目的是解除痛风石对关节、组织和神经的压迫及其可能造成的进一步损害或去除破溃后长期不能愈合的痛风石，适用范围包括痛风结节破溃、窦道形成、伤口经久不愈或已引起皮肤坏死；骨与软组织遭严重破坏；神经、血管或肌腱受压；痛风石逐渐增大，影响患者肢体功能和生活质量；严重的全身性痛风患者的减负治疗；痛风急性发作后使用秋水仙碱治疗无效或不能控制的患者；痛风石过大、影响外观，积极要求手术的患者。手术前必须辅以综合的内科治疗，使患者的血尿酸水平保持在相对低的状态，因为在痛风石、尿酸盐结晶被清除的过程中，部分尿酸盐结晶会溶解并被吸收入血，从而造成术后早期痛风急性发作[10]。

痛风石的手术治疗可根据痛风石的大小选用创伤性较小的微创手术，如关节镜下病变清理术或针刀术等。可根据病变严重程度分别采用关节抽吸-冲洗-糖皮质激素注射、关节镜下病变清理术、痛风病灶清除术、刮除植骨术、Keller手术或关节融合术等治疗痛风病灶；也可采用以改良后的针刀术为主[11]，辅以刮匙刮除痛风石并用生理盐水反复冲洗。对体积较大、累及范围及程度较为严重的痛风石，如痛风石在关节囊内，常可采用直视切开清理术治疗，尽可能刮除、取净痛风石，同时尽量保留受侵蚀的肌腱，最后用大量生理盐水反复冲净伤口；如痛风石在关节囊外，应尽可能将痛风石包膜完整取出。手术切除痛风石可消除血尿酸的痛风石来源、有效降低血尿酸水平，由此阻断痛风的病变进程以及预防新痛风石形成，有利于提高患者的生活质量并改善其关节功能[12]。但患者术后仍须接受包括低嘌呤饮食、戒酒、多饮水、运动和保暖以及降血尿酸、降血压和降血脂等在内的综合治疗。

3.2 痛风性肾病

痛风性肾病是痛风患者的常见合并症之一。尿酸盐长期沉积于肾脏可造成肾实质损害，晚期痛风患者多有痛风性肾病。据欧洲透析移植协会估计，终末期肾功能衰竭由痛风所致者占0.6% ~ 10.0%。此外，有研究者报道，经尸体解剖证实的痛风患者肾脏病变发生率为100%[13]。因此，痛风引起的肾损害已越来越受到临床医师的关注。

痛风性肾病的病理基础为高血尿酸水平，在临床上可分为急性尿酸性肾病、慢性尿酸性肾病和尿酸性肾结石3种类型。痛风性肾病还可分为原发性和继发性2种类型。急性尿酸性肾病是由于大量尿酸盐结晶沉积于肾间质及肾小管内、使肾小管腔被尿酸盐充填和堵塞而引起的少尿型急性肾衰竭，常见于继发性痛风性肾病患者。慢性尿酸性肾病是由于尿酸盐结晶沉积在肾髓质引起，常见于原发性痛风性肾病患者。尿酸性肾结石在原发性和继发性痛风性肾病患者中均可见到。

痛风性肾病治疗的关键是控制高尿酸血症，可通过使用抑制尿酸生成、促尿酸排泄和碱化尿液等的药物治疗，防止尿酸盐沉积、肾间质损害和结石形成。近年来，中医药也被用于痛风性肾病治疗，但疗效及毒、副作用仍有待进一步的明确。

3.3 其他相关疾病

与痛风和高尿酸血症有关的疾病还有冠心病、2型糖尿病、高血压和高脂血症等。血脂水平与血尿酸水平相关，特别是Ⅳ型高脂血症是痛风发生的危险因素，可能与内分泌紊乱和酮生成过多、尿酸排泄受到抑制有关。高水平的尿酸也可损害胰腺β细胞，诱发糖尿病。

4 痛风的预防用药

慢性痛风具有反复发作的特点，因此日常预防用药对减少痛风的反复发作尤为重要。痛风的预防包括在1次急性发作后对再次发作的预防以及对因服用降血尿酸药物而可能诱发的痛风发作的预防。2012年美国风湿病学学会发布的慢性痛风治疗指南推荐，秋水仙碱和小剂量非甾体类抗炎药物为预防痛风发作的一线药物。在开始降血尿酸药物治疗时，首选秋水仙碱每天1或2次、0.5 mg/次或者萘普生每天2次、250 mg/次并合用质子泵抑制剂预防痛风的复发。当上述药物预防无效时，可改用小剂量糖皮质激素如泼尼松≤10 mg/d治疗。对于有痛风活动征象的患者，推荐持续用药6个月。痛风活动征象包括：体检发现痛风石；近期有急性痛风发作；存在慢性痛风性关节炎或血尿酸水平未达标。对降血尿酸治疗患者，通常应持续用药至其血尿酸水平达标后3个月（无痛风石者）或6个月（有痛风石者）。

白介素（interlukin, IL）-1受体抑制剂是一类新的抗急性痛风药物。在急性痛风发作过程中，尿酸盐会诱导关节组织的巨嗜细胞分泌IL-1β，而IL-1β会进一步诱导巨嗜细胞释放肿瘤坏死因子-α和IL-6等炎性介质，由此产生炎症反应。IL-1受体抑制剂rilonacept已于2008年获得美国FDA批准，临床研究显示其对痛风急性发作有良好的治疗作用[14]。2009年，多克隆的抗IL-1β抗体canakinumab和IL-1受体拮抗剂anakinra又相继在美国获准上市，这两个药物对急性痛风均具有良好的治疗效果[15-17]。IL-1受体抑制剂适用于那些不能耐受传统抗痛风药物治疗的患者。也有研究将IL-1受体抑制剂用作预防用药，结果显示也有很好的疗效。但因这些药物售价昂贵，实际应用受到了一定的限制。

5 结语

慢性痛风大多发生在急性痛风反复发作或急性痛风未经系统治疗或治疗不当之后，随着体内血尿酸水平持续升高，导致尿酸盐沉积于组织或关节局部，可引起多种合并症。慢性痛风的根源是持续的高血尿酸状态，治疗的主要目标是降低血尿酸水平，同时对痛风石及可能并发的肾脏疾病等合并症进行系统治疗，必要时应用外科手术处理痛风石以提高患者的生活质量。此外，也应重视痛风发作预防用药的应用，这可有效减少痛风的发作。总之，慢性痛风治疗需要一个长期、持续和综合的治疗过程。

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The treatment of chronic gout*

YANG Xue**, XUE Yu, ZOU Hejian***
（Department of Rheumatology, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China）

The incidence of gout is increasing year by year. Gout is easy to relapse and can gradually become a chronic one, which can affect multiple organs and cause a variety of complications and result in greater harm. Recent reports mainly focused on the treatment of acute gout while little is known about the treatment of chronic gout. Because of the clinical characteristics of repeated flare, the chronic gout needs longtime, continuous and combined treatment. Here, we analyze and summarize the clinical manifestations, therapeutic methods, and the treatment of gout and its complications.

chronic gout; clinical manifestations; therapeutic methods; complications

R971.1; R589.7

A

1006-1533(2015)11-0007-05

国家自然科学基金项目（项目编号：81373213、81401346）；上海市科学技术委员会基础研究重大项目（项目编号：11DJ1400100）；2012年上海市卫生局领军人才培养计划

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杨雪，住院医师，主要研究方向为痛风的发病机制和治疗、间充质干细胞对自身免疫病的调控作用和机制研究。E-mail: yangxue21@yeah.net

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邹和建，主任医师、教授，主要研究方向为风湿病及自身免疫性疾病。E-mail: hjzou@fudan. edu.cn

2014-01-07）