晚发型抑郁症伴轻度认知损害患者脑白质胆碱能通路的对照研究

潘园园 刘 羽 孙 剑△ 李 宁

①中国.江苏大学临床医学院(江苏镇江) 212013 ②解放军102 医院精神二科 △通讯作者 E-mail:pizza4771@aliyun.com

晚发型抑郁症(Late－onset depression，LOD)是老年期抑郁症的一个特殊亚型，指首次起病于60 岁以后的原发性抑郁症，以区别于早发型老年期抑郁症。除临床有较多激越、躯体性焦虑表现外，LOD的一个最显著特点常伴有认知功能的损害，即使在临床症状缓解期也是如此［1-2］。严重者可出现轻度认知功能损害(Mild cognitive impairment，MCI)。MCI 是一种介于正常衰老与轻度痴呆之间的认知功能缺损状态，以获得性认知功能障碍、但不伴有显著的日常生活能力下降为特点。MCI 是正常认知水平向阿尔茨海默病(AD)转化的临床过渡状态。MCI患者是AD 的高危人群［3］，美国神经病学研究所报道每年有6%～25%MCI 患者转变为AD，而正常老年人每年仅1%～2%发展为AD。

前期我们对LOD 患者脑白质胆碱能神经通路的神经影像学改变，进行了比较观察［4］。初步结果发现，与性别、年龄匹配的健康老年人相比，LOD 患者存在脑白质胆碱能通路受损，其程度与LOD 患者整体的认知功能改变有一定的相关性。但作为探索性研究并受限于样本量，该项研究并未对LOD 患者脑白质胆碱能神经通路改变、按其认知水平作进一步的分层分析。为进一步了解脑白质胆碱能神经通路与LOD 患者认知损害、特别是在LOD 患者伴有的MCI 发病机制中的作用，进行了本项研究，旨在通过对伴有/不伴有MCI 的抑郁症患者脑白质胆碱能神经通路半定量评价结果的对照、比较，并分析其与伴有MCI 的LOD 患者不同认知领域受损的关系，以进一步推进相关研究。

1 对象与方法

1.1 对象

来自本院2012年9月－2014年9月门诊或住院的抑郁症患者。均符合:①根据中国精神障碍分类及诊断标准第3 版诊断标准诊断为抑郁症;②年龄60～75 岁，首次抑郁发作时年龄≥60 岁;③24 项汉密尔顿抑郁量表(HAMD－24)得分≥20 分;③近2 周内未使用过抗抑郁药治疗、电抽搐治疗;④配合检查、非文盲(受教育程度＞1年);⑤Hachinski 缺血指数(HIS)＜4 分。排除:①神经系统疾病，如帕金森病、脑卒中、感染性或退行性脑病、脑肿瘤等;②严重内科疾病，如心肺功能不全、甲状腺功能低下、严重糖尿病等;③有酒依赖及其它精神活性物质滥用病史;④使用可能影响认知功能的药物，如抗胆碱能药物、胆碱脂酶抑制剂等。

所有入组患者，根据是否伴有MCI 分为研究组(LOD 伴MCI)、对照组(LOD 不伴MCI)。MCI 根据Petersen 等提出的诊断标准［5］:①有记忆障碍的主诉，至少3月，由患者本人、家属或知情人提供;②有记忆减退的客观检查证据，表现为听觉词语记忆测验(Auditory verbal memory test，AVMT)的延迟回忆成绩低于年龄、文化相匹配的常模1.5 个标准差［6］;③一般认知功能正常，简易精神状态量表(Mini mental state examination，MMSE)小学≥20 分、初中及以上≥24 分［7］;④日常生活能力保留;日常生活活动量表(Activities of daily living，ADL)≤26 分［8］;⑤没有足够的认知障碍诊断为痴呆，临床痴呆评定量表(Clinical dementia rating，CDR)为0 分或0.5分。

共入组50例，研究组、对照组各25例。研究组男性10例、女性15例;平均(64.9±3.7)岁;平均首次起病年龄(62.3±2.0)岁;HAMD－24 评分(27.8±5.5)分;总病程(9.5±4.8)月;受教育年限(8.4±2.9)年。对照组男性12例、女性13例;平均(64.0±3.3)岁;平均首次起病年龄(63.0±2.4)岁;HAMD－24 评分(26.8±5.9)分;总病程(7.5±4.0)月;受教育年限(8.8±3.6)年。经检验，2组以上各项无显著差异(P 均＞0.05)。本研究经解放军第102 医院医学伦理委员会批准，并获受试者本人及家属同时签署的知情同意书。

1.2 方法

本研究为横断面研究设计。

1.2.1 胆碱能通路高信号评分(Cholinergic pathways hyperintensities scale，CHIPS) 对照文献［4，9］进行。MRI(3.0T)常规扫描(T1、T2 序列)基础上，行FLAIR 序列扫描。CHIPS 评分方法为:左右半球分别计分，分别取外囊下部、外囊上部、放射冠和半卵圆中心4 个层面进行评分，0 分为无病变，1 分为病变面积小于该区域面积的50%，2 分为病变面积大于等于该区域面积的50%。其中外囊下部层面分为前部和后部，得分各按乘以权重计入总分;外囊上部层面分为扣带回、前部和后部，扣带回计权重为4，后二者加权计为3;放射冠层面分为前部、后部和扣带回，前二者计加权为2，扣带回计加权为1;半卵圆中心分为前部、后部，分别计加权1 计入总分。各部位加权后得分求和得到CHIPS 评分总分。

1.2.2 认知功能评估 与MMSE 相比，蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)对MCI 的敏感性显著较高［10］，是评估轻度认知功能损害较新量表，评估的认知方面较全，包括视空间与执行功能(5 分)、命名(3 分)、延迟记忆(5 分)、注意及工作记忆(6 分)、语言(3 分)、抽象思维(2分)、定向(6 分)共7 个认知方面，总分共30 分，计算总分时，受教育年限≤12年者加1 分以校正受教育程度偏倚［11］。本研究采用的是MoCA 北京版;所有受试者统一由1名高年资心理测定人员负责进行检查，具体操作按该版本使用手册严格执行。

1.2.3 其它量表评定 AVMT、MMSE 由1名高年资心理测定人员负责进行，ADL 等量表评定由1名精神科主治医生负责进行。

1.3 统计处理

所有数据录入微机后，采用SPSS 16.0 软件进行分析。计量、计数资料的组间比较，分别采用t 检验、χ2检验;相关性分析采用简单相关系数法。

2 结 果

2.1 两组MoCA 评分和CHIPS 评分的比较

研究组MoCA 总分、视空间与执行功能、延迟记忆、注意及工作记忆得分，均显著低于对照组，差异有统计学意义，研究组CHIPS 评分显著高于对照组，差异有统计学意义，见表1。

表1 研究组与对照组MoCA、CHIPS 评分结果的比较(±s，n=25)

表1 研究组与对照组MoCA、CHIPS 评分结果的比较(±s，n=25)

注:* P ＜0.05

CHIPS项 目MoCA总分视空间与执行功能 命名 延迟记忆 语 言 注意及工作记忆 抽象思维 定向评分研究组 24.61±6.81* 3.73±1.63 2.70±1.35 3.28±2.12* 2.52±0.85 4.80±1.65* 1.42±0.91 5.82±1.76 19.5±4.20*对照组 28.79±5.45 4.67±1.45 2.84±1.15 4.41±1.70 2.89±0.65 5.78±1.40 1.90±0.90 5.98±1.38 17.3±3.30 t 2.398 2.177 0.3947 2.091 1.728 2.253 1.876 0.352 2.097 P 0.028 0.034 0.778 0.041 0.135 0.030 0.110 0.839 0.042

2.2 相关性分析

相关分析显示，研究组CHIPS 评分与MoCA 总分、视空间与执行功能、延迟记忆得分显著负相关(r=-0.434，-0.398，-0.483;P=0.030，0.046，0.015);与视空间与执行功能、命名、语言、抽象思维、定向的相关性不显著(r =-0.347，-0.199，-0.277，-0.285;P＞0.05)。

3 讨 论

越来越多的研究观察到，LOD 与认知功能损害关系密切。横断面研究发现，LOD 患者的认知功能显著年龄、性别等匹配的同龄非抑郁老年人［12］;LOD 患者认知功能的受损，甚至在抑郁症状缓解期也同样显著。前瞻性研究则进一步证实了上述观点，发现LOD 比早发抑郁患者出现MCI 或AD 的比例显著要高;故目前LOD 被认为是痴呆的危险因素之一［13］。本研究通过神经心理学测定发现，LOD 伴MCI 患者不仅有整体认知功能的下降及延迟记忆的受损，视空间与执行功能、注意及工作记忆水平也显著较对照组为低。既往也有大量研究发现，LOD 伴MCI 患者认知损害涉及各认知功能领域，除突出表现为回溯记忆障碍外［13］，累及注意及视空间能力、执行功能甚为常见［14-15］，本研究结果与此一致。

目前对LOD 患者出现MCI 甚至最后进展为痴呆的原因，尚存在不同的观点。其Alexopoulos 等提出的血管性抑郁假说得到了不少研究的支持。Alexopoulos 等认为，单独血管损伤或者持续性的小血管损伤积累，可造成前额叶系统的功能障碍，并引起患者相应情绪、认知能力的受损。大量影像学研究结果发现，LOD 患者存在脑部结构的器质性微病变，与血管性痴呆的前驱期改变相似［16］，支持Alexopoulos 等的观点。在血管性抑郁假说的启发下，近年有不少研究关注到脑白质病变与LOD 的关系。如众所知，脑白质主要由细而长的深穿支动脉供血，其分支垂直且短，而侧脑室旁的白质又处于动脉分界区，故当局部或全身血流量异常改变时，这些部位更易于受损，出现深穿支小动脉硬化或闭塞，从而最后形成脑白质疏松，在MRI 检查中则表现为脑白质高信号(White matter hyperintensities，WMHs)，并成为痴呆发生的基本病理机制之一，国外在大样本研究中证实，WMHs 与认知功能损害关系密切［13］。

CHIPS 评分是WMHs 的半估定量方法之一，较之总体脑白质高信号Schelten、Blennow、Fazeka 评分等，与认知功能有更为密切的关系［17］，这是因为CHIPS 评分主要是针对脑白质胆碱通路WMHs，脑白质胆碱能通路则是公认的、与认知功能关系最为密切的神经环路之一，也是目前解释认知障碍最为重要的神经病理学基础［18］。本研究以此为工具，对LOD 患者发生MCI 的成因进行探讨。本研究结果显示，与对照组相比，存在MCI 的LOD 患者CHIPS评分显著性增高，提示脑白质胆碱能通路的受损，或是LOD 患者认知严重受损、发生MCI 的可能原因之一。在此基础上，我们进一步对CHIPS 评分与Mo-CA 总分、各认知领域得分的相关性进行了分析，结果提示，脑白质胆碱能通路受损越重者，其整体认知功能下降水平越为显著，特别是与视空间与执行功能、延迟记忆的受损。执行功能损害是LOD 患者最为常见的认知损害［19］，视空间能力受损则在抑郁症状改善后的LOD 患者中也较有发现［20］。有在帕金森患者的研究中发现，尾状核头部至额叶背外胆碱能投射通路，与患者伴有MCI 时的出现执行功能异常有关［21］，抗胆碱能药物可进一步加重这一损害过程，且与所服药物的剂量和时间呈正相关［22］;侧脑室周围的胆碱能通路，或涉及空间视觉的形成机制［23］;而基底核发出的通往皮质和杏仁核的Meynert 胆碱能通路与记忆的关系，已得到较为广泛的认同，上述研究结论，从不同方面支持本研究结果。

综上所述，本研究结果提示，脑白质胆碱能通路受损可能与LOD 患者伴有的MCI 有关，特别是与其视空间执行能力、记忆及延迟记忆的受损关系更为密切。由于MCI 被认为是早期干预LOD 患者的痴呆进程最佳时间窗［24］，而包括胆碱能通路在内的WMHs，是MCI 向痴呆转化的一个重要预测指标［25］，因此针对血管性因素加强干预力度，均有助于延缓LOD 患者认知功能的进一步恶化。

［1］Sexton C E，McDermott L，Kalu U G，et al.Exploring the pattern and neural correlates of neuropsychological impairment in late－ life depression［J］.Psychol Med，2012，42(6):1195-1202

［2］李俊福，于艳萍.青年期和老年期抑郁症患者抑郁自评量表的对照研究［J］.中国健康心理学杂志，2012，20(4):497-499

［3］Ritchie L J，Tuokko H.Patterns of cognitive decline，conversion rates，and predictive validity for 3 models of MCI［J］.Am J Alzheimers Dis Other Demen，2010，25:592-603

［4］潘园园，李宁，刘羽，等.晚发型抑郁症患者脑白质胆碱能通路的磁共振研究［J］.中国健康心理学杂志，2014，22(6):806-808

［5］严春梅，邓青南，钟武装.代谢综合征与轻度认知功能障碍的相关性［J］.中华医学杂志，2011，91(45):3193-3195

［6］高中宝，王炜，王振福，等.具有痴呆倾向的老年轻度认知障碍患者神经心理学特点［J］.中华医学杂志，2012，92(3):152-155

［7］佟久芬，杨绍清，佟德桓，等.盐酸多奈哌齐治疗老年轻度认知障碍的疗效观察［J］.中国健康心理学杂志，2013，21(11):1644-1646

［8］佟久芬，郭淑英，陶秀娟，等.唐山市社区老年轻度认知障碍患者的调查分析［J］.中国健康心理学杂志，2013，21(11):1642-1644

［9］黄纯臣，李林昕，韩翔，等.胆碱能通路损伤在血管性认知功能障碍中的作用［J］.中华神经科杂志，2010，43(9):612-616

［10］Nasreddine Z S，高晶.蒙特利尔认知评估量表:一个检测轻度认知功能障碍和早期痴呆的工具［J］.中华神经科杂志，2012，45(2):135-137

［11］Bernstein I H，Lacritz L，Barlow C E，et al.Psychometric evaluation of the Montrea1 Cognitive Assessment(MoCA)in three diverse samples［J］.Clin Neuropsychol，2011，25(1):119-126

［12］姜文颢，袁勇贵，周红，等.晚发性抑郁症和轻度认知障碍及阿尔茨海默病的关联［J］.中华精神科杂志，2011，44(4):253-255

［13］Tam C W，Lam L C.Cognitive function，functional performance and severityof depression in Chinese older persons with late－onset depression［J］.East Asian Arch Psychiatry，2012，22(1):12-17

［14］Sexton C E，McDermott L，Kalu U G，et al.Exploring the pattern andneural correlates of neuropsychological impairment in late－ life depression［J］.Psychol Med，2012，42(6):1195-1202

［15］Yeh Y C，Tsang H Y，Lin P Y，et a1.Subtypes of mild cognitive impairment among the elderly with major depressive disorder in remission［J］.Am J Geriatr Psychiatry，2011，19(11):923-931

［16］Tam C W，Lam L C.Cognitive function，functional performance and severity of depression in Chinese older persons with late－onset depression.East Asian Arch Psychiatry，2012，22(1):12-17

［17］黄纯臣，李林昕，韩翔，等.胆碱能通路损伤在血管性认知功能障碍中的作用［J］.中华神经科杂志，2010，43(9):612-616

［18］Benedict R H，Smerbeck A，Parikh R，et al.Reliability and equivalence of alternate forms for the Symbol Digit Modalities Test:implications for multiple sclerosis clinical trials［J］.Mult Scler，2012，18(21):1320-1325

［19］Kim B S，Lee D H，Lee D W，et a1.The role of vascular risk factors in the development of DED syndrome among an elderly community sample［J］.Am J Geriatr Psychiatry，2011，19(2):104-114

［20］Potter G G，Wagner H R，Burke J R，et al.Neuropsych0logical predictors of dementia in late－life major depressive disorder［J］.Am J Geriatr Psychiatry，2013，21(2):297-306

［21］Aarsland D，Bronnick K，Williams－ Gray C，et al.Mild cognitive impairment in Parkinson disease:A multicenter pooled analysis［J］.Neurology，2010，75(3):1062-1069

［22］Ehrt U，Broich K，Larsen J P，et al.Use of drugs with anticholinergic effect and impact on cognition in Parkinson＇s disease:A cohort study［J］.J Neurol Neurosurq Psychiatry，2010，81(1):160-165

［23］Apostolova L G，Green A E，Babakehanian S，et al.Hippocampal atrophy and ventricular enlargement in normal aging，mild cognitive impairment(MCI)，and Alzheimer Disease［J］.Alzheimer Dis Assoc Disord，2012，26(1):17-27

［24］Kohler S，Thomas A J，Lloyd A，et al.White matter hyperintensities，cortisol levels，brain atrophy and continuing cognitive deficits in latelife depression［J］.Br J Psychiatry，2010，196(2):143-149

［25］Prasad K，Wiryasaputra L，Ng A，et al.White matter disease independently predicts progression from mild cognitive impairment to Alzheimer＇s disease in a clinic cohort［J］.Dement Geriatr Cogn Disord，2011，31(2):431-434