BRAF V600E基因突变与甲状腺乳头状癌临床相关性的研究进展*

王宗平 樊友本

（1.上海市第六人民医院 上海 200233；2.上海交通大学甲状腺疾病诊治中心 上海 200233）

甲状腺癌是最常见的内分泌系统的恶性肿瘤，发病率呈增加趋势，2013年在美国成年女性中占所有恶性肿瘤的第五位[1]。在我国，甲状腺癌的发病率同样明显上升，部分地域近10年来增长了近10倍，是目前发病率上升最快的实体恶性肿瘤[2]。而甲状腺乳头状癌（thyroid papillary carcinoma，PTC）是甲状腺癌中最常见的类型，占60%~80%[1]。据文献报道甲状腺癌发病率增加的原因主要归于PTC发病率的增加[3]。PTC大部分预后良好，10年生存率可达80%~90%，但有20%~30%患者术后因肿瘤复发或转移而预后变差，死亡率增加[4]。

近年来，有关PTC分子机制的研究表明，BRAF V600E基因突变是促使PTC形成与进展的重要分子改变，BRAF V600E基因检测联合细针穿刺细胞学检查（ fi ne needle aspiration cytology，FNAC）不仅能有效鉴别甲状腺结节的良、恶性，而且对PTC的诊断具有较高的价值。Xing等[5-6]的研究显示，BRAF V600E基因突变还与PTC临床病理特征密切相关，如患者年龄、甲状腺外浸润、淋巴结转移和肿瘤分期等，提示BRAF V600E基因突变对预后评估有重要意义。此外，术前BRAF V600E检测对PTC治疗方案的选择同样具有一定的指导价值。

1 BRAF V600E与PTC诊断

目前用于诊断甲状腺癌的方法主要是高分辨率超声和FNAC，可使大部分甲状腺癌得以确诊，但仍有20%和15%的FNAC检查结果为不确定性和缺乏细胞成分，无法明确性质，只有靠诊断性切除术后的病理检查才能明确诊断[7]，导致过度手术。Gharib等[8]报道，因FNAC检测结果的不确定性，依赖其实施的手术中仅17%~51%是必要的。

在甲状腺癌的检出率方面，BRAF V600E突变在PTC中最常见，从29%~83%不等，韩国报道高达52%~87%[9-10]。BRAF V600E基因突变主要发生于散发型PTC中，而在甲状腺癌的其他类型以及甲状腺良性肿瘤中很少见。Xing等[11]汇总了2003-2005年29项研究共180例甲状腺癌患者，其中甲状腺良性肿瘤542例，BRAF V600E基因突变在PTC的突变率为44%，而在甲状腺滤泡状癌及良性肿瘤中都为零。另有报道BRAF V600E基因突变在63例PTC中的表达率为65.1%，在20例良性结节中均无表达[12]。因此，BRAF V600E突变作为独特的分子标志物在PTC的诊断中具有较高的特异性和阳性率，附加BRAF V600E基因突变检测能显著提高FNAC的诊断价值[13-14]。Chung等[13]发现用DNA直接测序法检测BRAF V600E基因突变能提高诊断的特异度（100%）和敏感度（84.7%）。Zatelli等[14]也报道BRAF V600E联合FNAC检测能使PTC的诊断敏感度从77.3%提高至86.7%。

2 BRAF V600E与PTC预后

PTC预后不良的因素包括高龄（＞45岁）、肿瘤直径大（＞5 cm）、男性、颈部淋巴结转移、甲状腺外浸润、远处转移和肿瘤分期晚。Xing等[5]首次报道BRAF V600E基因突变与PTC不良预后及复发有关。随后，大多数研究证实了BRAF V600E基因突变与PTC的高侵袭性和不良预后密切相关。Kebebew等[15]对314例甲状腺癌术后患者进行了6年随访，BRAF V600E基因突变与高龄(P＜0.0381)、颈淋巴结转移(P＜0.0323)、远处转移(P＜0.045)、肿瘤分期晚(P＜0.0389)和复发(P＜0.009)密切相关。Lupi等[16]回顾性分析了500例PTC患者，其中43%存在BRAF V600E基因突变、甲状腺外侵犯、肿瘤多中心性等，有突变患者比无突变患者的发生率更高。Kim等[17]报道BRAF V600E基因突变存在于 69.7%（381/547)的PTC患者中，突变与年龄(>45岁)、肿瘤大小（>1 cm）、甲状腺外浸润和淋巴结转移密切相关。Xing等[6]还发现BRAF V600E基因突变阳性的PTC更易出现早期转移，且与死亡率增加显著相关，并通过对2 099例PTC患者平均随访36个月，发现BRAF V600E基因突变阳性患者的复发率高于阴性患者（20.9%比11.6%）。少量研究未能证实BRAF V600E基因突变与不良预后之间的关系，可能与地域差异或研究方法不当等有关[10]。因此，BRAF V600E可能成为PTC预后评估的新指标。

3 BRAF V600E与PTC治疗

3.1 与初次手术切除范围的选择

目前对于PTC的切除范围仍存在一定的争议。由于BRAF V600E基因可能是目前评估PTC预后惟一的分子标志物，而且与甲状腺包膜侵犯、淋巴结转移等致不良预后的危险因素密切相关，故其在指导个体化手术方面可能具有重要价值。匹兹堡医学中心[18]研究发现，BRAF V600E基因突变阳性的PTC患者因手术不彻底或复发而再次手术率远高于阴性患者，且BRAF V600E基因突变与PTC的高细胞变异类型有一定的相关性，故建议术前BRAF V600E基因突变的检测应成为决定初次手术方案的必备指标，对BRAF V600E基因突变阳性者应采取更为积极的手术方式，以有效降低因复发而再手术的风险。

对于常规认为的低危患者，如甲状腺乳头状微小癌（papillary thyroid microcarcinomas PTMC)和TNM分期早期的PTC患者，尽管死亡率很低，但较高的复发率仍使初次手术方式存在争议[19]。常规超声和影像学检查很难发现微转移灶，而BRAF V600E基因突变甚至能在直径小于1 mm的PTC中检测到[20]。故术前检测BRAF V600E基因突变有更好的预后价值。然而，BRAF V600E基因突变对于低危患者的手术指导价值存在争议，有学者认为对低危患者过度手术无明显的获益率，并且会增加术后并发症[21]，故对肿瘤直径小的低危PTC患者，无论BRAF V600E基因是否突变均建议采取腺叶切除而不是甲状腺全切术[22]。由于BRAF V600E基因突变与淋巴结转移密切相关，很多外科医生多采用腺叶切除和预防性中央区淋巴结清扫[23]。然而，由于BRAF V600E基因突变与PTC高侵袭性及摄碘力下降或丢失密切相关[5]，同时为了减少术后复发，越来越多的学者认为只要BRAF V600E基因突变阳性，无论有无其他高危因素均应行甲状腺全切术[24]。

3.2 与中央区淋巴结清扫的选择

对PTC患者行中央区淋巴结清扫术通常需要有中央区淋巴结转移的临床证据或高度怀疑，但术前超声检查的特异度仅为50%[21]，预防性中央区淋巴结清扫能降低局部复发率，但会增加术后并发症，如暂时性或永久性甲状旁腺功能减退和喉返神经损伤。因此，术前判断中央区淋巴结转移能有效避免不必要的中央区淋巴结清扫术[25]。有研究显示，术前BRAF V600E基因检测突变如阳性，初次甲状腺手术宜全切除，淋巴切除范围宜扩大。Yip等[26]报道，106例BRAF V600E基因突变阳性和100例BRAF V600E阴性的PTC患者都未行淋巴结清扫术，术后进行回顾性对照研究，11例突变阳性患者因肿瘤复发或病灶残留需再次手术，而突变阴性患者中仅3例需要再手术（P=0.04），提出BRAF V600E突变与PTC的复发和再手术密切相关，需要扩大初次手术甲状腺切除和淋巴结清扫的范围。Xing等[5]和Joo等[27]的研究同样发现BRAF V600E基因突变阳性的PTC患者可获益于更激进的手术，如中央区淋巴结预防性清扫。对于BRAF V600E基因突变阴性患者，不必要进行中央区淋巴结预防性清扫，从而降低术后并发症。

3.3 与术后放射碘治疗的关系

在美国，对临床上有高危因素的PTC患者术后常规行放射碘治疗，以防止肿瘤残余和复发。然而，对于低危PTC患者，尤其是PTMC患者，术后行放射碘治疗是否获益存在争论，且要考虑放射碘可能会引起的不良反应 。一项大样本的荟萃分析发现，通过临床病理学指标难以可靠地辨别PTMC的侵袭性及惰性。Schvartz等[28]对1 298例临床低危的PTC患者进行回顾性对照研究，其中911例术后行放射碘治疗，387例未行放射碘治疗，两组10年生存率分别为95.8%和94.6%，表明低危患者术后行放射碘治疗患者生存率并没有更多的获益。Sawka等[29]亦认为低危患者术后行放射碘治疗，在降低死亡率和提高生存期方面无明显改善。

即使在低危患者中，BRAF V600E基因突变阳性也与肿瘤的复发密切相关[30]，宜行放射性碘治疗，从而降低PTC复发和死亡率。由于BRAF V600E有很好的阴性预测值，BRAF V600E基因突变检测阴性能更好的确保低危PTC患者术后不行放射碘治疗。BRAF V600E基因突变用于PTC术后行放射碘治疗的依据目前仍然较少，还有赖于大量的研究数据论证。

综上所述，许多研究已经证实BRAF V600E基因突变与PTC密切相关，对BRAF V600E基因的检测能提高PTC诊断的敏感度和特异度，BRAF V600E基因突变阳性与PTC的临床预后较差密切相关，宜扩大手术切除范围和术后行放射碘治疗。

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