腹膜透析患者的心血管钙化

尹飞挺 综述 俞雨生 审校

·腹膜透析·

腹膜透析患者的心血管钙化

尹飞挺 综述 俞雨生 审校

＞80%的腹膜透析患者合并心血管钙化，其中发生瓣膜钙化者超过1/3。心血管是心血管死亡及全因死亡的预测因素。患者年龄、透析龄、既往心血管疾病史、吸烟、炎症、高血压、糖尿病、血脂异常、高磷血症、高钙血症及甲状旁腺激素异常是其主要的危险因素。调节矿物质代谢异常可预防和治疗心血管钙化。本文综述血管及瓣膜钙化的流行病学、发病机制、相关因素、预后及治疗。

腹膜透析心血管钙化生病机制诊断治疗

随着腹膜透析(PD)患者透析时间的延长，心血管钙化已成为其常见并发症，且与心血管疾病(CVD)密切相关，而CVD目前是PD患者的技术失败及死亡的主要原因［1－4］。改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)首次提出慢性肾脏病的矿物质及骨异常(CKD-MBD)并颁布了临床实践指南;同时建议当CKD 3～5D期患者存在血管和(或)瓣膜钙化时，将其CVD风险列为最高级别［5］。本文对PD患者心血管钙化的流行病学、发病机制、相关因素、预后及治疗作一简述。

血管及瓣膜钙化的流行病学

＞50%的CKD患者在透析前已存在心血管钙化，其发生率随着CKD的进展而增高，到CKD 5D期时可达80%～90%［6］。目前绝大多数的研究表明，＞80%的PD患者合并心血管钙化，而瓣膜钙化的发生率＞33%［7］。

Srivaths等［8］观察儿童(平均年龄15.5±4.1岁)透析患者的心脏钙化发现，28.9%的患者已经存在心脏钙化，PD患者的钙化率低于血液透析(HD)患者(11.8%vs 42.9%，P=0.04)。Harada等［9］调查显示非透析CKD 2～5期［平均肾小球滤过率(GFR)36.8±18.1 ml/min］的患者，59.2%已经出现冠状动脉钙化(CAC)，中位冠状动脉钙化积分(CACS)达219分(四分位数间距25.5～756.0分)，且36.9%的患者CACS＞100分。Sevine等［10］研究发现非糖尿病的PD患者52%存在CAC，平均CACS 471±1 279分。

Martino等［11］观察发现仅20.3%的PD患者未出现腹主动脉钙化(AAC)，腹主动脉钙化评分(AACS)中位数为9分(四分位数间距3～15分)，且AAC是心血管事件的独立预测因素。Noordzij等［12］对455例透析患者(PD占39%)进行研究表明主动脉钙化率为78%，经过平均2.3年随访后，30%的患者主动脉钙化进展。

终末期肾病(ESRD)患者的瓣膜钙化率是非肾脏病患者的5～10倍。Avila-Díaz等［13］对114例PD患者随访1年发现，PD患者的瓣膜钙化率为46%，其中主动脉钙化率(57.8%)高于二尖瓣钙化率(26.3%)。Wang等［14］研究发现PD患者的瓣膜钙化率为35.0%且同样证明主动脉钙化率(32.5%)高于二尖瓣钙化率(4.5%)，而二者均钙化的发生率为12.0%［14］。

此外，CAC、AAC和瓣膜钙化往往存在相关性，即患者具有上述三种钙化的一种或多种。Janicka等［15］对PD患者的调查表明CAC的发生率为66%，且在这些患者中39%合并瓣膜钙化，CAC和心脏瓣膜均钙化的患者CACS高于仅有CAC者(845.57± 923.7 vs 404.2±60.1分，P＜0.05)。Bellas等［16］对透析患者的研究显示CAC、主动脉弓钙化(AoAC)、瓣膜钙化的发生率分别为83.5%、92.4%、58%;根据CACS分组研究后证明，当患者有1个心脏瓣膜钙化时，CACS＞100分、＞400分、＞1 000分的比值比(OR)分别为1.74、2.59、5.94，由此其提出心脏瓣膜钙化可预测CAC和AoAC。

血管及瓣膜钙化的类型及发病机制

一般人群及非透析的CKD患者动脉粥样硬化所致的钙化主要发生在内膜层(关键阶段是泡沫细胞的形成)，因此，这些患者的心血管疾病主要与阻塞性动脉疾病相关;与之不同的是，ESRD患者的心血管钙化不仅发生在血管内膜下，还发生在动脉壁的中膜(平滑肌层)，且更为普遍，被称为Monckeberg氏动脉硬化，这种现象在糖尿病患者也比较突出［17］。内膜钙化更容易引起缺血性疾病(一般人群心血管事件中心肌梗死比例＞50%，而CKD患者心肌梗死发生率＜20%)，而中膜钙化比其他形式的血管钙化更容易导致血管弹性下降、加速动脉硬化，促进左心室肥大(LVH)和致命的心律失常;同时CKD患者中膜钙化往往与内膜动脉粥样硬化并行发展且相互促进，其协同效应的结果是心血管死亡率上升，尤其是心源性猝死［18］。

CKD患者的心瓣膜钙化与风湿性心瓣膜病、老年性退行性心瓣膜病不同，钙化的发生率主动脉瓣高于二尖瓣钙化(且多表现为单一瓣膜病变);钙化主要发生在瓣环，逐渐延至瓣叶，最终可能引起瓣口狭窄，导致心功能不全。此外，瓣膜钙化容易诱发血栓及感染性心内膜炎。

尽管血管及瓣膜钙化的发病机制尚未明确且存在争议，但多数学者认为在血管、瓣膜上，血管平滑肌细胞(VSMC)、周细胞等多种细胞分化成软骨细胞或成骨细胞样细胞(类似于骨重建的主动调节过程)是其钙化的关键环节。在钙化的血管、瓣膜上均发现了骨相关的蛋白(如碱性磷酸酶、骨钙蛋白、骨桥蛋白、基质小泡等)形成的羟基磷灰石矿物晶核。钙化是多细胞参与、多途径调控的复杂病理过程［19，20］，其主要机制包括:(1)既往的被动钙化沉积机制;(2)抑制血管钙化下降;(3)诱导异位成骨; (4)细胞凋亡;(5)体内钙/磷代谢的失衡;(6)血管基质的降解/重塑;(7)炎症及氧化应激;(8)尿毒症的毒素。

血管及瓣膜钙化的评估

多层螺旋CT(MSCT)、电子束CT(EBCT)无需使用对比剂，是评估CAC、主动脉和瓣膜钙化的非侵入性影像方法。Agatston评分是最常用的量化CACS，总分由4个解剖部位(左主干、左前降支、左回旋支、右冠状动脉)各自病变的分值相加并可进行分级(0分:无钙化;1～10分:极轻钙化;11～100分:轻度钙化;101～400分:中度钙化;401～1 000分:重度钙化;＞1 000分:极重度钙化)［21］。

KDIGO的CKD-MBD指南建议，简单的成像方法:腹部侧位平片评价AAC，超声心动图评估瓣膜钙化。X线片使用广泛且廉价易行，Kauppila等［22］提出的关于AACS的24分半定量方法最为常用(根据腹主动脉前壁、后壁钙化的范围分别给予0～3分;AACS总分0～24分并可分级;0分:无钙化;1～4分:轻度钙化，5～15分:中度钙化，16～24分:重度钙化)。

超声心动图可无创评价心功能、心脏瓣膜，在1个或多个心脏瓣膜上发现＞1 mm的强回声，即认为存在瓣膜钙化，可主观评定为轻度、中度及重度钙化，但目前仍缺乏公认的可以量化瓣膜钙化的方法，因而多数研究仅区分是否瓣膜钙化。

心血管及瓣膜钙化的临床相关因素

年龄、透析龄、既往CVD病史、吸烟、炎症、高血压、糖尿病、血脂异常、高磷血症、高钙血症及甲状旁腺激素(PTH)异常是CKD患者的血管及瓣膜钙化的主要危险因素［12，23－26］。老龄可破坏体内钙的平衡，导致一系列钙调节机制包括PTH、维生素D、成纤维细胞生长因子23(FGF-23)/Klotho、钙敏感受体等的改变。

Kim等［23］对184例透析患者进行观察显示，无论是PD患者还是HD患者，长透析龄都是AoAC的独立危险因素。Lee等［24］曾对415例PD患者的研究证明，既往CVD病史是AoAC的独立危险因素(OR=2.084);同时发现重度吸烟与轻度吸烟患者AoAC之比为26.2%vs13.4%(P=0.04)，提示吸烟是钙化的重要危险因素，且与吸烟的数量有关，而戒烟可减少钙化的风险［25］。

炎症、高血压、糖尿病、血脂异常不但是动脉粥样硬化的传统危险因素，也是心血管及瓣膜钙化的高危因素。ESRD患者体内的尿毒症毒素若合并其他疾病(如牙周病、自身免疫系统疾病等)使其处于慢性炎症状态，而PD患者由于容量负荷及使用含糖透析液易于产生糖、脂代谢紊乱及高血压。C反应蛋白、白细胞介素1、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等炎性介质，高血糖、糖基化终末产物(AGEs)，脂质氧化产物，高血压等协同作用下可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、氧化应激及炎症反应，干扰低密度脂蛋白受体通路等一系列机制，使得促进和抑制血管及瓣膜钙化的因素失衡，并形成恶性的正循环，加速了心血管钙化。

高磷血症是血管及瓣膜钙化的发生、发展的触发和关键因素。当eGFR＜60 ml/(min·1.73m2)时，机体出现排磷障碍导致高磷血症，而高磷、低钙、低活性维生素D等刺激甲状旁腺释放PTH、FGF-23升高等通过多种直接、间接机制启动和促进了血管、瓣膜的钙化。Adeney等［26］对439例多种族CKD患者的研究显示，血磷每增加1 mg/dl，冠状动脉、胸主动脉、主动脉瓣、二尖瓣钙化的风险分别增加至1.21、1.33、1.25、1.62倍［26］。

Noordzij等［12］研究表明，血钙＞9.5 mg/dl(OR= 3.1)、血清全段PTH(iPTH)＞300 pg/ml(OR=4.4)与主动脉钙化进展相关。长期的钙负荷不但增强骨组织钙化，同时可能促进心血管钙化;高钙可导致VSMC细胞内钙含量升高并使其表型转化。在ESRD患者中继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)常见，表现为高PTH血症、甲状旁腺增生;高PTH可使骨钙、磷动员增加，造成异位钙化。然而可能低PTH与心血管钙化的进展更显著相关，低PTH可造成骨的低转运，减少了骨吸收钙和磷酸盐的能力，而多余的矿物质沉积同时激活了病理性钙化的过程。

血管及瓣膜钙化对PD患者的影响

研究表明CKD-MBD作为人体调节钙磷失衡的后果，其可以增加20倍的死亡风险，是心血管死亡及全因死亡的独立危险因素。Callieni等［1］对38个中心的心血管钙化(PD样本量最大)的前瞻性研究发现，无钙化的患者仅占23.4%，而超过1支动脉钙化者占65.4%;存在心血管钙化且频繁进展的患者预后不佳，其中行PD治疗＞1年的患者10%死于随访期间，而行PD治疗＞2年的瓣膜钙化患者有着更高的死亡率，24%的患者死于超过17.9个月的随访期。

Noordzij等［12］将透析患者分为无钙化、中等钙化、严重钙化三组进行最长达10年的随访发现，三组分别有30%、39%、60%的患者死亡(Log-rank检验:P＜0.001)，且78%的受试者存在主动脉钙化其中30%钙化进展，在平均2.3年的随访期后42%的患者死亡，证明主动脉钙化与全因死亡率(HR= 1.9)、心血管死亡率(HR=2.7)相关［12］。Martino等［11］通过对PD患者中位时间30.5月的随访发现，39.2%的患者出现CVD，且这些患者的中位AACS高于无CVD的患者(9分vs 5分，P＜0.001)，并且证明AAC是CVD唯一的预测因素(HR=30.7)［11］。

Wang等［2］对192例MPD患者观察显示，无瓣膜钙化与有瓣膜钙化的患者1年全因死亡率之比为70%vs 93%(P＜0.000 1)，心血管死亡率之比为3%vs 22%(P＜0.000 1);瓣膜钙化与心血管死因(HR=5.39)、全因死亡(HR=2.50)相关，具有2个瓣膜钙化的患者1年的全因死亡率达57%;同时存在瓣膜钙化和动脉粥样硬化的患者心血管死亡率达85%。

心血管及瓣膜钙化的防治

尽管研究认为动脉钙化是一种可逆性改变，但实际上临床如果患者发生了心血管及瓣膜的钙化，治疗的方法却很有限，因此目前主要通过调节矿物质(钙、磷、维生素D、PTH)代谢来防治MBD。

防治高磷血症(1)高磷时首先限制饮食磷摄入(800～1 000 mg/d)，选择磷/蛋白质比值低的食物;(2)当饮食疗法不佳时，使用磷结合剂包括含钙磷结合剂(包括碳酸钙及醋酸钙等)、非含钙磷结合剂(包括碳酸镧及司维拉姆)、含铝磷结合剂;(3)血清钙水平降低或在正常范围使用含钙磷结合剂; (4)当存在≥1个下列条件:无动力性骨病、iPTH水平持续减低、动脉钙化时，不使用含钙磷结合剂; (5)当高磷血症合并高钙血症时应用非含钙磷结合剂，予足量含钙磷结合剂(钙元素1 500 mg/d、血清校正钙＜2.5 mmol/L)后仍高磷改用或联用非含钙磷结合剂，有上述不建议使用含钙磷结合剂的条件时选择非含钙磷结合剂;(6)非含钙及含钙的磷结合剂随餐服用;(7)血清磷持续＞2.26 mmol/L，可考虑予含铝磷结合剂(为避免铝中毒使用≤4

周)［5，27，28］。

防治高钙血症(1)元素钙总量＜2 000 mg/d，低钙血症和(或)使用拟钙剂和(或)未接受活性维生素D(或类似物)治疗时其钙的摄入量可适当增加;(2)合理选用生理钙(1.25 mmol/L)透析液，以减轻体内的钙负荷;(3)当有禁忌条件时，不使用含钙磷结合剂［5，27－29］。

防治SHPT(1)首先评估是否存在高磷血症、低钙血症、维生素D缺乏并予纠正;(2)上述因素控制的基础上，iPTH仍持续升高，使用维生素D受体激动剂(VDRAs)，从小剂量开始;(3)非选择性VDRAs中骨化三醇最为常用，避免过度使用造成低PTH(或无动力骨病);(4)选择性VDRAs:帕立骨化醇、马沙骨化醇，选择性作用于甲状旁腺的维生素D受体，无明显升高血钙和血磷;(5)VDRAs无效时，可予拟钙剂(西那卡塞)［5，27，28］。

其他(1)充分的PD治疗是根本，可有效改善钙磷代谢;(2)控制血压、血糖，调脂治疗，尽管体外实验证明他汀类药物可预防VSMC钙化，但仍缺乏有力的循证医学证据;(3)ESRD患者常常缺乏维生素K，而其可修饰基质gla蛋白(MGP，VSMC产生的具有抑制钙化功能的蛋白)，同时透析患者中低水平的MGP预后不佳，因此部分研究提出补充维生素K，但同样缺乏临床证据证明补充维生素K可延缓钙化的进展［30］。

综上所述，血管及瓣膜钙化在PD患者中发生率高，影响因素多，预后差，目前主要通过调节矿物质代谢来防治MBD。尽管2013年中国发布了CKD-MBD的诊治指导，但中国PD患者的相关数据却较少，我们期待更多相关的流行病学资料和更大规模的循证医学研究。

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Cardiovascular calcification in peritoneal dialysis patients

YING Feiting，YU Yusheng
National Clinical Research Center of Kidney Diseases，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210016，China

More than 80%of peritoneal dialysis patients are complicated with cardiovascular calcification，and more than one third have heart valve calcification．Calcification is a predictor of cardiovascular mortality and all-cause mortality．Themain risk factors of calcification included age，dialysis vintage，previous cardiovascular disease，smoking，inflammation，hypertension，diabetes mellitus，dyslipidemia，hypercalcemia，hyperphospheremia，and abnormal parathyroid hormone．Adjusting mineralmetabolism was used mainly to prevent and treat calcification．The prevalence of calcification，calcification mechanism，related factors，prognosis and treatmentwill be reviewed in this article．

peritoneal dialysis cardiovascular calcification pathogenesis diagnosis treatment

2015-01-07

(本文编辑 心平)

南京军区南京总医院肾脏科国家肾脏疾病临床医学研究中心全军肾脏病研究所(南京，210016)