中药治疗硬皮病效果的系统评价*

汤倩倩，徐 晶，黄安，庞宇舟

(广西中医药大学，广西 南宁 530001)

中药治疗硬皮病效果的系统评价*

汤倩倩，徐 晶，黄安，庞宇舟

(广西中医药大学，广西 南宁 530001)

目的：系统评价中医药治疗硬皮病(SSC)的疗效及安全性。方法：通过电子检索1994年1月—2014年6月中国知网、维普、万方、中国生物期刊文献数据库，手工检索已发表与未发表的相关文献，纳入中药与空白、安慰剂或西药对照治疗硬皮病的随机和半随机对照临床试验，由2名研究者按照 Cochrane Handbook 5.0.2 标准独立进行文献收集及质量评价、提取相关数据并交叉核对，采用RevMan 5.2软件进行 Meta 分析。结果：共纳入6篇文献，319例硬皮症患者。其中2篇采用随机数字表法分组；1篇实施分配方案的隐藏；1篇提到随访；3篇提到了退出人数，仅1篇提到退出原因，所有文献均未观察到严重不良反应。Meta分析结果显示：与西药组有效率对比，中药与西药两组治疗有效率的合并检验分析结果为：OR=5.38，95%CI[3.39，8.53]，Z=7.16，P<0.0001，两组差别有统计学意义。结论：目前中医药治疗SSC有疗效，且相对安全；但是纳入文献都是中文文献，样本量明显偏小，其方法学质量存在选择性偏倚，影响结果真实性，不足以推荐临床使用中药治疗。因此需要大样本、多中心、随机双盲临床对照试验来进一步证实中医药的临床疗效。

硬皮病/中医药疗法；随机对照试验；系统评价；Meta分析；文献检索

硬皮病(systemic sclerosis，SSc)是一种以疾病特异性抗体产生、微血管损伤，以及皮肤和/或内脏进行性纤维化为特征的自身免疫性疾病[1]。内脏器官的纤维化是引起硬皮病患者高死亡率的最重要因素[2]，直接影响患者的生存质量和生命。调查显示：日本 1988 年的发病率为 21～53/100万[3]，2003年美国的年发病率为 242～286/ 100万[4],流行情况每年都有上升趋势。通常女性多见，男女患病率之比约为1∶3[5]。在我国，自身免疫性结缔组织病中硬皮病的发生率仅次于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮，居第3位。目前，硬皮病的确切发病率尚不清楚，可能与遗传[6]、环境因素或感染[7]、创伤[8]导致的免疫系统激活等有关，在治疗上存在一定的难度。西医的治疗原则是早期诊断、早期治疗，防止病情进展；治疗方法主要是扩血管、抗纤维化、免疫抑制与免疫调节，尚无任何药物能治愈本病，而长期服用的西药会产生耐药性和一系列不良反应。

中医古籍中很早就有类似硬皮病的记载，如皮痹、皮痹疽、皮痿、血痹等。现代医家在前人基础上对硬皮病的治疗已具有一定的经验，理论亦不断完善，在临床实践中也取得了显著成绩；但因中药配伍复杂、剂量灵活等特点，其质量与疗效并没有得到系统地评价。鉴于此，笔者收集近20年来中医药治疗硬皮病的临床研究文献进行系统评价，以了解中医药治疗硬皮病的临床效果，并提出研究中存在的问题和今后研究的建议，从而更好地发挥中医药治疗硬皮病的优势。

1 纳入和排除标准

1.1 研究对象

纳入：①年龄、种族、性别不限；②符合硬皮病美国风湿病学会(ARA)[9]和中医药行业标准[10]。排除：①伴有严重肝肾疾病者、高血压、心脑血管疾病者；②妊娠期和哺乳期者；③有严重的病毒、结核杆菌等感染者。

1.2 研究设计

纳入：随机对照试验或半随机对照试验，无论是否使用盲法。排除：①无明确诊断及排除标准，组间均衡性差；②没有疗效指标或缺乏规范的疗效评价标准；③重复发表文献；④失访率超过20%。

2 干预措施和结果指标

干预措施。对照组为西药、空白或安慰剂。试验组为单用或在对照组基础上加用中草药(中药复方、单味药、中成药、外用药等)。结果指标。①疗效指标[11]：总体有效率和痊愈率。②实验室指标检测：ANA抗体、抗Scl-70抗体、类风湿因子、红细胞沉降率。③主要症状评分：手指关节、食管、胃肠道、心脏、肺部等症状积分；④不良反应。

3 文献检索策略

文献检索语言限定为中文。检索词中医、中医药、硬皮病、系统性硬化症、局限性硬化症等。电子检索中文期刊知网、重庆维普数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库等检索系统，手检中医药相关期刊并追查纳入文献的参考文献与灰色文献。检索时间为1994年1月—2014年6月。

4 检索方法

由2名评价员通过独立阅读文献题目和摘要，根据纳入和排除标准剔除与题目无关的文献后，再对获取的文献进行信息提取。内容包括作者、年份、样本数、干预措施、疗效判定、研究结果、方法学评价。2名评价员对纳入文献进行交叉核对，意见不一致时需讨论解决，或请第3位评价员决定是否纳入。

5 质量评价

按照改良的Jadad 评分标准[12]对纳入文献的方法学质量进行评分，内容包括随机序列产生、随机化隐藏、盲法使用是否恰当，退出与失访是否描述理由。1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。

6 统计学方法

对纳入的研究采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0.2 软件进行数据处理。计数资料采用相对危险度(RR)，连续变量资料采用加权均数差(WMD)或标准化均数差(SMD)为疗效分析统计量，两者均以 95%CI 表示。异质性检验采用卡方检验；合并统计量检验采用Z(U)检验，同质性好(P>0.10和I2< 50 %)采用固定效应模型进行分析，若同质性不好(P<0.10 和I2> 50 %)分析异质性原因，采用随机效应模型进行Meta分析。如果研究间存在明显的临床异质性，则不进行合并，只对其进行描述性的定性分析。

7 结 果

7.1 文献基本特点

通过检索1994—2014年的中文文献，初步获得120篇。经阅读文章题目及摘要后，8个研究可能符合纳入标准。阅读全文后，最终获得纳入6篇文献[13-17]。见表1，2。

所纳入的6个研究试验地点均在中国，都是地方医院单中心研究。患者的纳入标准仅有1个无明确的的规定[17]，2[13-15]个研究有明确的纳入和排除标准，5个研究为在常规治疗的基础上加用中药口服，1个研究为中药口服与外治[15]。纳入的研究文献均以治愈率、有效率为疗效判定指标，症状和体征为观察指标。4个研究具体列出了实验室指标变化。同时，只有1篇[13]将齿距、指距、关节压痛、双手平均握力纳入观察指标，并行积分评价，2篇[13-14]将肺功能作为观测指标，4篇纳入文献详细的描述了药物的组成、用量及服用方法，2篇简单体现药物组成，无用量描述，6篇研究文献均有统计量和P值，其中，5篇有具体的统计学方法，有具体的统计量和P值。1篇未显示统计学方法，仅有统计量和P值。据Jadad 评分，纳入研究仅有1篇[13]高质量文献，其余均在1～3 分之间，属低质量研究，见表3。

表1 纳入文献的干预措施

表2 纳入文献的基本特征

表3 纳入文献的质量评价

7.2 纳入试验的方法学质量评估

6篇文献均提及组间基线情况，1篇详细描述两组的年龄、病程等基本情况，并有明确的组间对比，且统计学有意义；其余5篇简单提及组间均衡性对比有统计学意义，未显示各组基本情况。2个研

究[13-15]报告采用随机数字表，1个研究[13]提到了分配隐藏，因此，文献均存在选择性偏倚可能。所有研究均未提及盲法。仅有1个研究[15]进行了随访(3个 月)，对患者依赖复发进行了评价。3个研究报告了治疗中的不良反应，共100例，但未报告具体原因，未采用 ITT 分析。据此，文献不能排除实施偏倚与测量偏倚。

7.3 疗效及安全性分析结果

7.3.1 疗效Meta分析结果

见图1。

图1 治疗组与对照组临床有效率Meta分析图

分析结果示：张晶、李兴、杨栋的研究无统计学意义(P>0.05)，与单个研究结果不一致。其他2个相关研究性异质性检验，结果：P=0.21>0.10，I2=32%<50%，故认为其具有同质性，可以进行固定效应模式分析。效应量合并后0R=4.52，95%CI可信区间为(2.72，7，52) ， z=4.23，P<0.00001，提示结果有统计学意义，治疗组优于对照组，中药对硬皮病的治疗有效。

7.3.2 发表性偏倚的检验

因中医联合西医治疗组纳入试验，例数少于10个，未绘制漏斗图。

7.3.3 安全性Meta分析结果

见图2。

图2 治疗组与对照组不良反应Meta分析图

分析结果提示：杨栋的研究无统计学意义(P>0.05)，与单个研究结果不一致。1个相关研究性异质性检验显示：P=0.07<0.10，I2=71%>50%，表明纳入的文献有明显异质性。

8 讨 论

8.1 纳入文献的质量评价

纳入的文献较少，年限为2007、2011年各1篇，2013年3篇。表明2007年之前，中药对硬皮病研究高质量文献较少，临床评价能力较薄弱。近几年，中医的临床研究数量不断增多，研究单位以医院为主，但是在研究设计、干预措施的实施、统计分析上其质量不高，有明显局限性。

随机对照原则是临床试验疗效评价的“金标准”，具有最高的论证强度。纳入的文献中仅有2篇研究采用随机数字表的方法，2篇研究采用抽签的方法，1篇不详，存在明显抽样误差。同时，所有文献均未考虑分配方案的隐藏性，致使选择性误差较大。双盲法的欠缺，易出现实施偏倚和测量偏倚，加上退出、失访病例记录不详细，对试验中流失病例未进行ITT分析，都会加大测量偏倚，夸大临床疗效，表明临床研究方法学不够严谨，导致高质量文献较少，临床评价水平较差。

8.2 Meta分析

Meta分析本质上是一种观察性研究，在运用时不可避免产生各种偏倚，因此，在接受Meta分析结论前，不可盲目相信所有Meta分析都绝对可靠。尽管本研究结果显示治疗组与对照组对比有统计学意义，中医治疗硬皮病较西医治疗有疗效，可以减少不良反应。但因研究数量和样本含量较小，方法学上不够严谨，误差较大，尚不能提供中医药治疗硬皮病的疗效和安全性，导致临床上还不足以推荐使用中药治疗，要达到肯定的疗效尚需进一步开展高质量、大样本、多中心随机双盲对照试验，以明确中医药确切疗效和安全性。

8.3 未来研究方向

硬皮病的发病率每年都有上升趋势，致残率及死亡率高，患者平时生活质量较差，目前国内外尚无特效治疗方法，传统中医在治疗硬皮病具有潜在的疗效。现代医家从不同角度总结出各自有效治疗硬皮病的方法，为患者提供了一定选择，但由于目前符合纳入标准的 RCT 在数量及质量上的局限，还不能广泛运用于临床实践中。今后的研究应致力于提高研究质量，采用真正充分的随机方法分组，并切实做好分配隐藏，尽量采用双盲或三盲或使用盲法评价疗效。同时，应注意临床研究是建立在完善的中医疗效评价标准上，现有标注准症状体征实验室指标均不明确，缺乏可重复性，应结合中医辨证论治完善可信的 PSD 中医证候诊断标准和证候评定量表。

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(编辑 马 虹)

1001-6910(2015)07-0068-05 ·文献研究·

R22

B

10.3969/j.issn.1001-6910.2015.07.32

庞宇舟，教授，硕士研究生导师，pangyz422@sina.com

广西高校重点实验室资助项目(J14038)

2015-01-15；

2015-03-27