奥美拉唑在不同CYP2C19基因型幽门螺旋杆菌感染胃溃疡患者体内的药代动力学及药效学观察

蒋磊，赵宁民，修佳(安徽省第二人民医院，合肥3004;河南省人民医院)

奥美拉唑在不同CYP2C19基因型幽门螺旋杆菌感染胃溃疡患者体内的药代动力学及药效学观察

蒋磊1，赵宁民2，修佳2
(1安徽省第二人民医院，合肥230041;2河南省人民医院)

摘要:目的观察奥美拉唑在不同CYP2C19基因型幽门螺旋杆菌感染胃溃疡患者体内的药代动力学及药效学。方法幽门螺旋杆菌感染的胃溃疡患者100例，根据CYP2C19主要基因型将其分为CYP2C19* 1型组和CYP2C19* 2型组各50例。两组患者均接受奥美拉唑治疗，比较两组奥美拉唑药时曲线下面积(AUC)、药物半衰期(T(1/2))、药—时曲线的最高点称峰浓度(C(max))和血浆药物达峰时间(T(max))、抑酸起效时间(达到pH≥4所需时间)、抑酸持续时间(pH≥4持续时间)、幽门螺旋杆菌根治率。结果CYP2C19* 1型组、CYP2C19* 2型组AUC分别为(1 059.8±159.9)、(1 251.1±235.9) ng/(mL·h)，C(max)分别为(300.5±25.9)、(263.7±33.5) ng/mL，T(max)分别为(2.7±0.60)、(2.3±0.3) h，T(1/2)分别为(1.7±0.4)、(2.4±0.7) h，抑酸起效时间分别为(126.4±64.4)、(98.5±59.9) min，抑酸持续时间分别为(258.8±88.9)、(315.3±75.8) min，幽门螺旋杆菌根除率分别为70.0%、94.0%，两组比较，P均＜0.05。结论较CYP2C19* 1基因型，奥美拉唑在CYP2C19* 2基因型幽门螺旋杆菌感染胃溃疡患者体内代谢快，有效时间长，幽门螺旋杆菌根除率高。

关键词:CYP2C19基因型;奥美拉唑;药物代谢动力学;药效动力学

质子泵抑制剂治疗是合并有幽门螺旋杆菌感染的消化道溃疡的首选方法。质子泵抑制剂在抑酸的同时，提高抗生素的治疗效果［1］。但质子泵抑制剂在不同个体中的代谢存在一定差异，从而影响其临床治疗效果［2］。以往研究［3］已经证实，质子泵抑制剂主要是通过细胞色素P450酶进行代谢，其中CYP2C19为最为关键的同工酶，且其基因具有多态性。基础研究［4］证实，使用相同剂量的质子泵抑制剂对于CYP2C19弱代谢型者血药浓度显著高于强代谢型者。本研究观察了奥美拉唑在不同CYP2C19基因型幽门螺旋杆菌感染胃溃疡患者体内的药代动力学及药效学。现报告如下。

1　资料与方法

1.1临床资料选择2013年1月～2014年3月安徽省第二人民医院收治的幽门螺旋杆菌感染胃溃疡患者100例，均口服奥美拉唑胶囊(20 mg，1次/d，连服8 d)。通过聚合酶链反应法对CYP2C19基因型进行鉴别，并主要鉴定CYP2C19* 1和CYP2C19* 2。将所有患者根据CYP2C19主要基因型分为CYP2C19 * 1型组和CYP2C19* 2型组各50例。CYP2C19* 1型组男28例、女22例，年龄18～50(33.9±5.5)岁，病程3个月～15 a。CYP2C19* 2型组男27例、女23例，年龄18～50(33.7±5.7)岁，病程3个月～15 a。两组性别、年龄、胃溃疡病程等差异无统计学意义。

1.2药代动力学及药效学相关指标检测方法入组观察期间不干预患者正常起居、饮食，注意限制酸、碱性饮料和食品摄入。采用高效液相色谱法检测血清中奥美拉唑浓度。分别在服药后1、1.5、2、3、5、7、10、12、24 h取患者静脉血1 mL，加入0.05%冰醋酸100 μL振荡10 min，加入乙酸乙醋4 mL震荡10 min后离心，取上层液氮气吹干后备用，残渣

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使用流动相进行溶解后检测。根据奥美拉唑血药浓度测定结果，采用软件计算单次及多次给药后0～24 h药物浓度—时间曲线下面积(AUC)、药物半衰期(T1/2)、药—时曲线的最高点称峰浓度(Cmax)、血浆药物达峰时间(Tmax)。同时，采用24 h胃内pH值记录仪记录患者基础pH值，记录抑酸起效时间(24 h内pH≥4所需时间)、抑酸持续时间(pH≥4持续时间)。对所有患者实施抑制幽门螺旋杆菌治疗规律疗程后，通过胃镜随访，比较两组幽门螺旋杆菌根除效果，并统计根治率。

1.3统计学方法采用SPSS13.0统计软件。计量资料以珋x±s表示，组间比较用t检验;计数资料比较用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

两组奥美拉唑药代动力学及药效学相关指标比较见表1。CYP2C19* 1型组、CYP2C19* 2型组幽门螺旋杆菌根除率分别为70.0% (35/50)、94.0% (47/50)，两组比较，P＜0.05。

表1　两组奥美拉唑药代动力学及药效学相关指标比较(±s)

注:与CYP2C19* 1型组比较，△P＜0.05。

组别　AUC［ng/(mL·h)］Cmax(ng/mL)　Tmax(h)　T1/2(h)　抑酸起效时间(min)　抑酸持续时间(min) CYP2C19* 1型组　1059.8±159.9　300.5±25.9　2.7±0.6　1.7±0.4　126.4±64.4　258.8±88.9 CYP2C19* 2型组　1251.1±235.9△　263.7±33.5△　2.3±0.3△　2.4±0.7△　98.5±59.9△　315.3±75.8△

3　讨论

奥美拉唑作为苯并咪唑衍生物家族最常用的成员，其在吡啶环与苯并咪唑环存在不同的取代基团，主要是减少了5-甲基基团的吡啶环，从而更依赖于CYP2C19基因进行代谢。鉴于CYP2C19基因的多态性［5］，本研究观察了奥美拉唑在不同CYP2C19基因型幽门螺旋杆菌感染胃溃疡患者体内的药代动力学及药效学，以更好地提高临床治疗效果。CYP2C19基因有多种基因型，目前已知的有CYP2C19* 1～CYP2C19* 8［6］。其在肝脏的微粒体内含量最多，基因则位于10号染色体的10q24.1-24.3位置［7］。CYP2C19* 2或CYP2C19* 3基因型药物药效动力学增强的作用最明显，而CYP2C19* 1原始型效果则不明显［8］。CYP2C19基因变异导致的药效动力学增强，从而导致药物的整体药效水平增加。国人最为常见的CYP2C19等位基因是CYP2C19* 2与CYP2C19 * 3，其分别为CYP2C19的5号外显子G681A与4号外显子G636A发生点突变所致，该基因的突变频率大约在20%左右，发生突变将导致酶活性的丧失［9］。本研究则主要选择CYP2C19* 1与CYP2C19* 2两种基因型作为代表进行研究。

以往针对奥美拉唑的研究［10］提示，对于单纯携带CYP2C19突变杂合子者，使用奥美拉唑后，其生物效应时间较慢，达到最大生物作用效应时间基本超过24 h甚至以上［11］。本组药代动力学研究发现，CYP2C19* 2型药代动力学参数中AUC和T1/2低于CYP2C19* 1型，Cmax和Tmax高于CYP2C19* 1型。提示CYP2C19* 2基因型为强基因型，其在患者体内代谢快，且有效时间长。同时，本研究两者抑酸起效时间、抑酸持续时间和临床幽门螺旋杆菌根除率结果证实了药代动力学特点。提示CYP2C19主要的作用靶点可能是其活性代谢产物。

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(收稿日期:2015-02-13) 2015-02-26)

基金项目:河南省科技发展计划项目(142102310416)。

文章编号:1002-266X(2015) 19-0041-02

文献标志码:B

中图分类号:R975

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.19.014