YB-1的细胞生理作用研究进展

姚萌萌，林丹丹，刘海勇，徐志钦，张亚光，步玉辉(河北大学，河北保定07000; 沧州市人民医院;沧州医学高等专科学校; 保定市第一中心医院)

YB-1的细胞生理作用研究进展

姚萌萌1，林丹丹1，刘海勇2，徐志钦3，张亚光4，步玉辉2
(1河北大学，河北保定071000; 2沧州市人民医院;3沧州医学高等专科学校; 4保定市第一中心医院)

摘要:Y-box结合蛋白(YB-1)是冷休克蛋白家族的一员，参与目的基因的转录和翻译调节等多种细胞过程。本文就YB-1的细胞生理作用做一综述。

关键词:YB-1;转录因子;转录调节; DNA修复;转移;侵袭

Y-box结合蛋白(YB-1)是冷休克蛋白家族的成员，包含高度保守的冷休克结构域(CSD)，可以与DNA/RNA结合。最早发现YB-1是一种转录因子，能够特异性地结合主要组织相容性复合物Ⅱ启动子区域的Y-box序列(5＇-CTGATTGG-3＇)［1］，随后在哺乳动物血清中发现这种冷休克蛋白是翻译过程中的重要调节因子［2～4］。YB-1作为转录和翻译因子，参与大多数细胞内DNA/RNA相关活动［5，6］。因此，YB-1在多种细胞生理过程中发挥着关键作用，包括细胞增殖、细胞分化、耐药性形成及应激反应等［7～9］。现就YB-1在细胞生理过程中发挥作用相关研究进展综述如下。

1　正常组织和肿瘤组织中YB-1　的表达情况

正常组织均表达YB-1，但表达水平取决于组织类型和发育阶段。YB-1对正常胚胎发育是至关重要的，YB-1可以调节翻译过程，参与细胞内应激反应。随着年龄的增长，YB-1的表达逐渐降低。鸡和鼠早期胚胎肝中YB-1 mRNA表达水平非常高，胚胎发育过程中其水平逐渐下降，最终到达成人水平。YB-1的表达与细胞增殖有关，在多种肿瘤中YB-1均过量表达。值得注意的是，恶性黑色素瘤中YB-1的表达水平与肿瘤进展有关，极大地促进了良性黑色素痣进展为恶性黑色素瘤［12，13］。

YB-1基因的表达调节均发生在其转录和翻译水平上，通过结合YB-1基因启动子E-boxes、转录因子Twist和致癌基因c-Myc与抑癌基因p73共同作用来诱导YB-1转录。黑色素抑制蛋白MIA调节黑色素瘤中YB-1的表达［14］，控制YB-1启动子的是PI3K/Akt通路、p53和转录因子NF-кB。p53诱导YB-1启动子而NF-кB抑制YB-1启动子活动。肿瘤特定阶段内YB-1表达的调节是通过反馈机制来实现［13］。

2　细胞核中YB-1　的生理作用

在细胞核内，最初发现YB-1是一种转录因子［5］，YB-1靶基因的启动子控制着Y-box或其他似不对称的嘌呤—嘧啶链的YB-1效应元件。但是最新研究质疑了YB-1结合Y-box序列的观点［15］，因为YB-1结合位点并不存在足量的反向CCAAT box，富含GC位点的序列和RNA序列相似，这极有可能是YB-1的结合位点，现已被看作潜在的YB-1结合位点。

2.1诱导基因表达在细胞增殖、应激过程和耐药性的形成过程中，YB-1作为转录因子诱导了多种相关基因的表达。在乳腺癌、骨肉癌和骨膜肉瘤中，YB-1蛋白的核分布并不伴随着Ki-67的表达，而是与多药耐药基因MDR1的表达有关［5，16］。在头颈部肿瘤细胞内，MDR1的转录诱导可以促进YB-1结合到相应的启动元件中的Y-box，从而增强对DNA损坏药物和紫外线的应答。YB-1诱导金属蛋白酶MMP-2的表达，提高了肿瘤细胞的迁移性和侵袭性［17］，同时也介导了干细胞表型产生，从而肿瘤演进。在乳腺癌中，YB-1诱导产生原发肿瘤细胞的表型，这些细胞表面存在标志物CD44、CD49f，并高表达Notch4，从而促进了癌细胞生长，提高了癌细胞耐药性［18］。

2.2抑制基因表达YB-1可以直接抑制促细胞凋亡和免疫应答基因的表达。在高度免疫逃避的人体癌细胞中，肿瘤抑制因子TP53、CD95/Fas和MHCⅠ、Ⅱ基因通常都是下调的，延长了肿瘤细胞的生存期。在多种癌细胞系中，YB-1的减少均与p53上调和细胞凋亡诱导相关［19］。YB-1与E2F家族的转录因子相互作用，所以YB-1在控制肿瘤细胞生长中发挥着重要作用［20］。一方面，它可以诱导激活物E2F的表达，抑制抑制因子家族成员的表达。另一方面，它可以结合启动子，共同调节多种E2F靶基因的表达。

2.3调节血管新生YB-1可以作为转录因子参与血管生成开关，这对异常血管新生是极其重要的。YB-1提高了促血管新生基因的表达，如IL-8、CXCL2和VEGFA，该过程很可能依赖于缺氧条件。而在正常氧含量条件下，YB-1抑制了它们在上皮衍生的瘤细胞内表达［20，21］。同时YB-1选择性地改变了其他转录因子的作用，如AP-2或p53［22，23］，与它们相互作用，从而影响下游基因表达。YB-1与p53相互作用，改变了p53的特异靶向性，通过肿瘤抑制因子解除了促血管新生的诱导［9］，这可能在耐药性形成和不良预后中发挥着重要作用。

2.4调节基因转录翻译作为剪接体的一部分，YB-1参与了mRNA前体的剪接过程。大量数据均表明了YB-1对一些mRNA剪接过程中的调节作用，例如CD44转录。在基因毒性应激应答中，YB-1介导了转录过程中外显子的选择性翻译［24，25］。另外，YB-1可以结合mRNA前体的CAUC序列，增强剪接作用。

2.5参与DNA修复YB-1在DNA修复中也具有直接的作用。一方面，它对顺铂破坏的DNA、脱碱基位点DNA和错配DNA具有很强的特异性，能够有效地降解这类DNA［26］;另一方面，它可以与DNA修复通路中的多种成分相互作用，如PCNA、p53、MSH2、NEIL-2、DNA连接酶Ⅲα和DNA聚合酶β 和δ［7～9，26］。

3　细胞质中YB-1　的生理作用

在哺乳动物细胞质中，YB-1是mRNP复合物的主要成分，也是mRNAs的重要包装蛋白，可以增强mRNAs的稳定性，调节它们的翻译过程。YB-1蛋白可以促进或抑制翻译过程，这取决于相应mRNA的量:胞质中游离的mRNPs拥有高的YB-1/mRNA比率，抑制了翻译过程但同时抑制了mRNA降解，因此仅有一半的YB-1存在于多聚核糖体mRNPs，这将有助于mRNA翻译过程［3，4］。

3.1调节相关基因翻译在调节基因翻译方面，YB-1特定序列或三级结构与转录产物相互作用，YB-1可以诱导或抑制特定mRNA团的表达［27～，29］。通过此机制，YB-1可以自动调节自身翻译过程。在细胞增殖、翻译和胚胎发育过程中，YB-1也影响着相关基因的表达，胞浆YB-1能够抑制促生长转录产物的帽端翻译，如细胞周期素B1、D1和D3 mRNAs，同时也诱导编码上皮间质转化(EMT)调节因子的mRNA的帽端翻译［28，29］。EMT是一种调节性的胚胎转录过程，是内皮肿瘤细胞在转化侵袭过程中所发生的，这就是这些细胞具备了较强的迁移和侵袭能力等特性［30］。在调节翻译的水平上，S102磷酸化介导了乳腺癌中YB-1的核易位和转录，进一步加快了促生长基因的转录，促进了细胞增殖［31］。

3.2调节相关基因转录胞质中YB-1水平增高介导了转录沉默，限制着生长和应激相关基因的转录，严格控制着5'UTR结构域的活动［27，32］。当YB-1过表达于鸡胚胎成纤维细胞时，胞质中YB-1阻断了PI3K和Akt介导的细胞分化，对肿瘤具有抑制作用［33］。在多种恶性肿瘤中，细胞质和细胞质中的YB-1均有许多致癌作用。有人提出YB-1在mRNA稳定性、剪接和翻译过程中具有后转录作用，强调了YB-1在肿瘤生物学中的重要性［34］。

4　结语及展望

YB-1存在于胞质或细胞核中，但核YB-1与多种恶性肿瘤不良预后和复发有关，但在多种实体瘤内，胞质内YB-1的高表达与肿瘤进展减慢、生存期减短相关。在头颈部肿瘤细胞内，YB-1在胞质和核内同时表达者预后较差［35］，但在横纹肌肉瘤和成神经细胞瘤等其他肿瘤中，至今未发现预后情况与YB-1水平高之间的联系［36，37］。因此，YB-1作为预后标记物仅局限于一些特定的肿瘤细胞亚型细胞团内，当癌细胞数较少时，比如恶性黑色素瘤，YB-1的预后标记仅可作为一种参考。

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·经验交流·

(收稿日期:2015-03-22)

通信作者:步玉辉

文章编号:1002-266X(2015)22-0101-03

文献标志码:A

中图分类号:R658.9

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.22.041