清热中药抗肿瘤作用机制研究进展

汤芷妮，骆 鹏，葛 菲，李荣亨，陆 锦

（1.江西中医药大学药学系，江西 南昌 330004；2.重庆医科大学肿瘤研究室，重庆 400016；3.江西中医药大学中药资源学科组，江西 南昌 330004；4.重庆医科大学附属第一医院中西医结合科，重庆 400042；5.重庆植恩药业有限公司质量管理部，重庆 400039）

清热中药抗肿瘤作用机制研究进展

汤芷妮1，骆 鹏2，葛 菲3，李荣亨4，陆 锦5

（1.江西中医药大学药学系，江西 南昌 330004；2.重庆医科大学肿瘤研究室，重庆 400016；3.江西中医药大学中药资源学科组，江西 南昌 330004；4.重庆医科大学附属第一医院中西医结合科，重庆 400042；5.重庆植恩药业有限公司质量管理部，重庆 400039）

肿瘤一直严重地威胁着人类的生命健康。2012年中国肿瘤登记报披露，全国肿瘤登记地区恶性肿瘤发病率为285.91/10万，全国每年新发肿瘤病例估计约为312万例，平均每天8550人，每分钟有6人被诊断为恶性肿瘤［1］，并仍在上升。虽然现代医学对肿瘤的防治手段发展迅猛，其在防治过程中所采用的手术、化疗和放疗等手段对早中期肿瘤有一定疗效，但其毒副作用对身体机能损害较大。另外，恶性肿瘤种类繁多、病情复杂，仅靠现代医学治疗的预后效果并不理想。因此，肿瘤的治疗已成为目前国际医学领域中的重点研究课题，而寻找有效且毒副作用小的抗癌药物则显得尤其重要。

1 中医对肿瘤的认识

中医学很早对肿瘤就有一定认识，甲骨文中就有“瘤”的病名记载［2］，《周礼》中也有与肿瘤相关的记载［3］，《黄帝内经》对肿瘤病证、病因病机及治疗也有不少论述［4］，宋元以后则有“癌（岩）瘤”的论治记载［5］。历代医家在长期的临床实践中不断积累临床经验。中医对肿瘤的治疗原则是整体观念和辨证论治，认为人体是一个整体，肿瘤则是整体疾病的一个局部表现。此外，中医认为肿瘤的形成主要与瘀、热、痰、湿、虚、毒等有关［5］，因而可采用清热、活血化瘀、化痰祛湿、扶正固本、以毒攻毒类中药治疗肿瘤［5，6］。

2 清热类药物抗肿瘤作用机制分类

癌毒内阻、久聚成积、郁久化热、癌块溃破则流血渗液腥臭、溃而难收， 古代医家称之为“恶疮”、“毒物”［7］。可见热毒蕴结是肿瘤发生与发展的重要因素之一，故而清热药在预防和治疗恶性肿瘤过程中起着不可替代的作用。作为清热治法的物质基础，清热药能够抗病原微生物、抗内毒素、抗炎、提高机体免疫能力［8］。现代药理研究表明，清热药可以通过诱导细胞凋亡直接抑制肿瘤细胞增殖、调节和增强机体的免疫能力，诱导细胞的分化与逆转、抗突变等作用，达到抗肿瘤的目的［9，10］。此类抗肿瘤中药较多，在肿瘤防治过程中作用机理也有所差别。

通过诱导肿瘤细胞凋亡而达到抗肿瘤目的的药物有青蒿［11，12］、喜树［13］、白花蛇舌草［14］、半枝莲［15］、半边莲［16］、龙葵［17］、白英［18］、冬凌草［19］、蒲公英［20］、重楼［21］、山慈姑［22］、绞股蓝［23］、天花粉［24］、苦参［25］、大青叶［26］、肿节风［27］、山豆根［28］、千里光［29］、夏枯草［30］、红藤［31］、菝葜［32］、漏芦［33］、败酱草［34］、绿茶［35］、白头翁［36］、鱼腥草［37］、黄连［38］、黄芩［38，39］、连翘［40］、知母［41］、黄药子［42］、猕猴桃［43］、青黛［44］。

通过抑制肿瘤细胞增殖而达到抗肿瘤目的的药物有青蒿［11，12］、喜树［13］、白花蛇舌草［14］、半边莲［16］、穿心莲［45，46］、冬凌草［19］、重楼［21］、山慈姑［47］、蛇莓［48］、绞股蓝［23］、八角莲［49］、天花粉［24］、苦参［25］、大青叶［26］、山豆根［50］、千里光［29］、红藤［31］、夏枯草［30］、菝葜［51］、败酱草［34］、连翘［40］。

通过提高机体免疫力而达到抗肿瘤目的的药物有白花蛇舌草［14］、穿心莲［46］、冬凌草［19］、蛇莓［52］、绞股蓝［53］、苦参［25］、肿节风［27］、漏芦［54］、败酱草［34］、连翘［55］、半边莲［16］、绿茶［35］、猕猴桃［43］。

通过抑制肿瘤细胞转移降低肿瘤细胞的侵袭力而达到抗肿瘤目的的药物有冬凌草［19］、穿心莲［45］、八角莲［56］、黄连［38］、黄药子［42］、黄芩［38］。

通过直接杀死肿瘤细胞而达到抗肿瘤目的的药物有蛇莓［50］、苦参［25］、肿节风［57］、猕猴桃［43］。

通过清除自由基而达到抗肿瘤目的的药物有：黄药子［42］。

通过提高机体抗氧化能力而达到抗肿瘤目的的药物有败酱草［34］、山豆根［50］、漏芦［54］、黄药子［42］、绿茶［35］。

通过阻滞肿瘤细胞周期而达到抗肿瘤目的的药物有青蒿［11，12］、喜树［13］、龙葵［18］、白英［58］、青黛［59］、绞股蓝［23］、天花粉［24］、苦参［25］、大青叶［26］、千里光［29］、红藤［31］、菝葜［32］、绿茶［35］、鱼腥草［37］、黄芩［38］、败酱草［60］。

通过抑制肿瘤血管的生成而达到抗肿瘤目的的药物有白英［18］、八角莲［56］、黄药子［61］、绿茶［62］。

通过导致肿瘤细胞变性坏死而达到抗肿瘤目的的药物有白花蛇舌草［14］。

3 常见清热抗肿瘤中草药

3.1 青蒿

本品为菊科植物黄花蒿（Artemisia annua）干燥地上部分，性寒，有清虚热、除骨蒸、解暑热、截疟、退黄之功效。

有学者通过四甲基偶氮唑盐比色法观察青蒿琥酯（ART）对人子宫颈癌Hela细胞的生长抑制作用；荧光染色观察ART作用前后细胞形态的改变；免疫组化检测HeLa细胞Caspase-3表达；流式细胞术观察ART对细胞周期的影响，并检测细胞线粒体膜电位ΔΧm和细胞内活性氧（ROS）的改变。结果发现ART对Hela细胞的生长抑制作用呈时间、剂量依赖性增强；ART作用72h后，HeLa细胞G0/G1细胞比例显著下降（P＜0.05），S期细胞比例显著上升（P＜0.01），提示细胞周期阻滞发生在S期；荧光染色观察见凋亡小体形成；透射电镜见细胞染色质凝聚、边集呈新月形，免疫组化检测细胞质Caspase-3呈棕黄色阳性表达，细胞内ROS明显升高、线粒体膜电位ΔXm显著降低。因此ART作用于HeLa细胞，可能通过线粒体途径诱导细胞凋亡，抑制癌细胞增殖［11，12］。

3.2 苦参

来源于豆科植物苦参（Sophora flavescens Alt）干燥根，性苦寒，有清热燥湿、杀虫止痒、利尿之功效。

马玲娣［25］在实验中发现，0.5mg/mL的苦参碱可明显抑制H22细胞的分裂和增殖，且抑制作用呈浓度和时间依赖性。苦参碱处理后的H22细胞胞体缩小，胞浆中颗粒增多，出现大量空泡和印戒样细胞。此外，苦参碱对H22细胞周期也有影响，使G1期细胞增多，S期和G2/M期细胞减少，细胞增殖指数降低。免疫组化显示，苦参碱处理后H22细胞中Bcl-2蛋白表达水平下降，Bax蛋白表达增高。

动物实验显示，苦参碱可显著抑制小鼠体内肿瘤的发生和发展，按50mg/kg 体质量和100mg/kg体质量的剂量予苦参碱，抑瘤率分别为60.7%和63.53%。肿瘤组织超微结构透射电镜观察，除见到大量坏死细胞外，尚有凋亡细胞和凋亡小体的存在。免疫组化证实，经苦参碱处理后，小鼠肿瘤组织内的 Bcl-2蛋白表达下调，Bax蛋白表达上调。因此，认为苦参碱在体内体外都表现出较强的抗癌活性。其作用机制包括直接杀伤肿瘤细胞，阻滞细胞内DNA的复制和周期的转变，从而阻止细胞的分裂和增殖，影响细胞内凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax的表达水平，诱导细胞凋亡并增强机体免疫力等。

3.3 半边莲

为桔梗科植物半边莲（Lobelia chinensis Lour）干燥全草，性平，有清热解毒、利尿消肿功效。

邵金华［16］利用小鼠腋下皮下接种瘤细胞造模，实验发现半边莲煎剂可使小鼠肝癌H22细胞中P53（抑癌基因）表达上调，抑制其在DNA复制水平上调节细胞生长，促进细胞凋亡，而抑制肿瘤的发生；使小鼠肝癌瘤细胞系H22细胞中C-erbB-2表达下调，从而抑制肿瘤细胞的分裂、中断癌细胞DNA和蛋白质的合成；使小鼠肝癌瘤细胞系H22细胞中PCNA（增殖细胞核抗原）表达下调，从而抑制肿瘤细胞活性，抑制了肿瘤细胞增殖。

3.4 冬凌草

为唇形科植物碎米桠［Rab dosiarubescens（Hemsl.） Hara］干燥全草，性微寒，有清热解毒、活血止痛之效。

吴捷［19］在体外实验中观察到，冬凌草甲素可显著抑制多种组织来源的肿瘤细胞的生长，其半效抑制浓度（IC50）均小于20μg/mL，最大抑制率（Imax）达到70%以上。其中胃癌BGC823细胞及鼠黑素瘤B16-BL6细胞抑制作用最敏感。采用流式细胞术观察到，冬浸草甲素可诱导BGC823细胞G2期阻滞，同时G0/G1期细胞不断减少，呈剂量依赖性，其可诱导B16-BL6细胞发生凋亡，同时G2/M减少，GO/G1期细胞增多，还可诱导Ecal09细胞G2/M期增多，而G0/G1期细胞减少呈时间依赖性。

基因芯片检测冬凌草甲素对BGC823移植瘤肿瘤相关基因表达的影响，观察到在检测的2747个肿瘤相关基因中，存在差异表达的有90个，其中17个基因表达上调，73个基因表达下调。这些差异表达基因的蛋白产物参与调控肿瘤信号转导、凋亡、细胞周期、侵袭转移、血管生成、机体免疫反应、肿瘤耐药等。

研究结果表明，冬凌草甲素在体内可有效抑制移植瘤体的生长，体外可抑制肿瘤细胞生长。其抗肿瘤作用机制，可能与阻断肿瘤生长的信号传递、引起肿瘤细胞周期阻滞、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤侵袭与转移等有关。

3.5 重楼

为百合科植物七叶一枝花（Paris polyphylla）干燥根茎，性微寒，有清热解毒、消肿止痛、凉肝定惊功效。

李涛［21］以移植骨肉瘤S180细胞的昆明系小白鼠为载体，研究滇重楼总皂苷（RPTS）的抗肿瘤作用。运用免疫组化实验对荷瘤S180小鼠癌细胞P53、血管内皮生长因子（VEGF）、小鼠双微体基因（MDM2）和核转录因子（NF-κb/P65）4个基因在不同处理条件（CTX组、RPTS低剂量组、RPTS中剂量组、RPTS高剂量组）下的阳性表达率进行测定和分析。结果显示高剂量RPTS能显著降低移植瘤细胞数和促进凋亡。RPTS通过下调VEGF、MDM2、NF-κb/P65和上调 P53的表达，抑制肿瘤细胞的增殖，并促进肿瘤细胞的凋亡。

3.6 绞股蓝

为葫芦科植物绞股蓝［Gynostemma pentaphyllum（Thunb.） Makino］的干燥全草，性凉，有健脾补肾、化痰止咳、清热解毒功效。

杨靓［23］用MTT法检测自由基清除剂NAC，发现抗绞股蓝总皂苷（Gyp）可抑制L1210细胞的增殖；流式细胞仪检测示NAC可解除Gyp引起的L1210细胞周期S期阻滞；Gyp诱导L1210细胞凋亡过程中会引起线粒体膜电位降低，表明在药物诱导L1210细胞凋亡的过程中启动了关键因子活性氧；利用间接免疫荧光法和激光共聚焦显微镜观察到Gyp作用Ll210细胞24h后，细胞色素C从线粒体释放到胞质，Bax从胞浆转定位到线粒体。采用Westen blot技术，观察到Gyp上调蛋白Caspase-9、3表达水平，并具有时间依赖性。因此认为Gyp抑制小鼠白血病L1210生长，是通过抑制肿瘤细胞增殖、改变细胞周期及诱导肿瘤细胞凋亡等途径来实现的。

杜小燕等［53］通过建立小鼠移植瘤模型，采用荷瘤小鼠抑瘤率检测绞股蓝多糖对小鼠肉瘤S180的体内抗肿瘤作用；采用MTT法检测绞股蓝多糖对体外培养瘤细胞增殖的抑制作用；采用比色法测定绞股蓝多糖对巨噬细胞吞噬率和NO产生的影响；采用ELISA法（酶联免疫吸附试验）测定绞股蓝多糖对巨噬细胞产生白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的影响。结果发现绞股蓝多糖可明显抑制移植性动物肿瘤S180的生长，并呈明显的剂量依赖关系；经绞股蓝多糖刺激后，小鼠巨噬细胞对中性红的吞噬功能明显增强，并能显著刺激巨噬细胞分泌NO、TNF-α和IL-1β，从而提高机体免疫力。

3.7 白花蛇舌草

为茜草科植物白花蛇舌草（Hedyotis diffusa W illd）干燥全草，性寒，有清血热、消风散气、解毒退肿、止痛功效。

汤建华［14］应用病理切片染色技术观察到白花蛇舌草醇提取物可使小鼠接种的S180和H22瘤组织的细胞出现空泡变、核染色质边集、核固缩、核碎裂、细胞解体，表明白花蛇舌草醇提取物对小鼠接种的S180和H22瘤组织的细胞生长均有抑制和杀伤作用。

通过透射镜观察不同剂量白花蛇舌草醇提物处理的体外培养瘤株K562细胞，结果发现胞体缩小，胞质浓缩，胞核外突，细胞核染色质边集、新月体和电子密度增高凋亡小体形成，表明白花蛇舌草醇提物可促进体外培养瘤株K562细胞的凋亡。

3.8 败酱草

为败酱科植物白花败酱［Patrinia villosa （Thunb.）Juss］干燥全草，性平，有清热解毒、活血排脓功效。

张永强［34］通过建立小鼠U14宫颈癌实体瘤模型探讨白花败酱的抗肿瘤机制。与阴性对照组相比较，经败酱草总皂苷处理的Hela细胞出现更多细胞凋亡，提示败酱草总皂苷抑制Hela细胞增殖，可能是通过诱导凋亡而发挥作用的；其还能使免疫器官指数显著提高。以生理盐水处理组为阴性对照、环磷酰胺（CTX）为阳性对照，连续处理15d，结果表明，高剂量和低剂量败酱草总皂苷均可显著地提高 SOD 活力和CAT 活力，从而提示败酱草总皂苷可改善体内低抗氧化状态。

研究发现异叶败酱草多糖级分1（PHB-P1）能干扰U14实体瘤小鼠肿瘤的细胞周期分布，使细胞在G0/G1期显著增加［60］。伴随S期细胞明显减少；高剂量PHB-P1能显著增强p19ARF蛋白的表达水平，显著上调Bax蛋白的表达量，显著下调突变型P53和Bcl-2蛋白的表达量。

3.9 绿茶

来源于山茶科植物茶［Camellia sinensis（L.）O.Ktze］的叶，性微寒，有清头目、除烦渴、化痰、消食、利尿、清热解毒之效。

李堃［62］通过建立Lewis肺癌模型，利用免疫组化研究绿茶多酚的抗血管生成的作用。结果显示茶多酚的抑瘤作用部分是由于其下调核内原癌基因（C-Jun）和VEGF表达，进而抑制肿瘤血管生成实现的。另有研究表明茶多酚具有抑制肝癌细胞生长作用［35］。茶多酚能抑制端粒酶活性，诱导细胞周期（G1）阻滞，阻止受损细胞进入S期而抑制细胞过度增殖；能上调死亡受体介导的凋亡通路相关基因TNF、TNFR、Caspase-10和Caspase-9，下调Bcl-2等基因；抑制肝癌移植瘤组织中Bcl-2基因蛋白表达，诱导裸鼠肝癌移植瘤细胞的凋亡。

3.10 穿心莲

为爵床科植物穿心莲［And rographispanicu lata（Burm.f.）Nees］干燥地上部分，性寒，有清热解毒、凉血、消肿、燥湿之功效。

研究发现穿心莲内酯通过抑制IL-6（白细胞介素-6）表达进而影响其介导的信号转导通路中STAT3的磷酸化水平，从而抑制人雄激素非依赖性前列腺癌DU145 细胞增殖，抑制细胞侵袭能力［45］。覃华等［46］采用MTT法检测穿心莲内酯对体外培养的S180细胞增殖的抑制作用。通过建立小鼠移植瘤模型，采用荷瘤小鼠抑瘤率检测穿心莲内酯对小鼠肉瘤S180的体内抗肿瘤作用，发现穿心莲内酯能够剂量依赖型地抑制体外培养的S180细胞的增殖；25mg/kg和50mg/kg的穿心莲内酯对移植性动物肿瘤S180的抑瘤率分别为45.27%和56.87%。经穿心莲内酯刺激后，小鼠巨噬细胞对中性红的吞噬功能明显地增强，并能显著刺激巨噬细胞分泌TNF-α。说明穿心莲内酯的体内抗肿瘤作用，是通过抑制肿瘤细胞的生长和激活小鼠巨噬细胞功能两方面共同产生的。

4 小 结

近年来，在中医药理论的指导下，抗肿瘤中草药在一定程度上有效地避免了部分因不合理的过度放化疗，而出现若干严重并发症的现象。其中清热药凭借其疗效显著、抗肿瘤作用机制多样、副作用低等优点成为医学界的研究重点。抗肿瘤清热药主要通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖和阻滞肿瘤细胞周期等方式来实现抗肿瘤。此外，部分清热药抗肿瘤作用机制已有较深的研究，但大部分仍处于探索阶段，需对其作用机制进一步研究，以期更好地运用于临床。

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R282.710.7

A

1004-2814（2015）07-0691-04

陆 锦

2015-03-20