Ⅲ期胃癌术后辅助化疗所致中性粒细胞减少出现时间与患者预后的关系

王艳荣，陈杨,石燕，茅慧，陈丽，戴广海

(中国人民解放军总医院，北京100853)

Ⅲ期胃癌术后辅助化疗所致中性粒细胞减少出现时间与患者预后的关系

王艳荣，陈杨,石燕，茅慧，陈丽，戴广海

(中国人民解放军总医院，北京100853)

目的 分析Ⅲ期胃癌术后辅助化疗所致中性粒细胞减少(CIN)出现时间与患者预后的关系。方法 回顾性分析210例行Ⅲ期胃癌D2根治术并接受含奥沙利铂或多西他赛辅助化疗至少2周期患者的临床资料，其中CIN发生于化疗第1～3周期101例(早期组)，发生于化疗第4～6周期109例(晚期组)，比较两组无病生存期(DFS)及总生存期(OS)。结果 早期组DFS为16.3个月、OS为36.6个月，晚期组分别12.0、28.0个月，P均<0.05。COX多因素分析结果显示，CIN时间是影响胃癌术后患者的独立预后因子。结论 Ⅲ期胃癌术后患者化疗早出现CIN者预后优于晚出现者，监测CIN出现时间有利于进行早期预后评估及调整化疗药物剂量。

胃癌术后；化学疗法；不良反应；中性粒细胞减少

胃癌术后辅助化疗可延缓肿瘤的复发、转移，中性粒细胞减少(CIN)是化疗最常见的不良反应。近几年研究显示，实体瘤[1～4]化疗过程中骨髓抑制的出现与患者无进展生存期以及总生存期(OS)明显相关。本研究我们回顾性分析了Ⅲ期胃癌术后化疗所致CIN出现时间与患者预后的关系。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择标准：①胃癌术后TNM分期Ⅲ期；②年龄<75岁；③术前未接受任何治疗；④术后接受含奥沙利铂或多西他赛辅助化疗至少2周期；⑤美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分0～2分；⑥肝肾功能正常，有足够的骨髓储备功能。收集2007年1月～2012年1月中国人民解放军总医院收治且符合条件者210例。男80例、女130例，年龄25～75岁；肿瘤位于胃底55例，胃体101例，胃窦54例；肿瘤直径≥5 cm 110例，直径<5 cm 100例；肿瘤低分化113例，中等分化97例；TNM分期3A 98例，3B 74例，3C 38例；出现神经浸润78例，脉管癌栓89例；淋巴结转移<3处124例，≥3处86例；均行胃切除手术，其中全胃切除126例；术后化疗至少2周期，方案中含奥沙利铂130例、含多西他赛60例。根据CIN发生时间分为两组，其中早期组(化疗第1～3周期)101例、晚期组(化疗第4～6周期)109例，两组临床资料具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 预后评价方法 计算患者无病生存期(DFS)及OS来评价预后，DFS为从术后辅助化疗开始至疾病出现进展或末次随访时间，OS为化疗开始至死亡或末次随访时间。随访截止终点为2014年6月30日，中位随访时间为56.8个月。

1.2.2 统计学方法 采用SPSS21.0统计软件。计量资料以中位数表示，采用秩和检验；影响预后的危险因素分析采用单因素及多因素COX回归法，预后分析采用LOG-RANK检验及K-M生存曲线法。P≤0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

早期组DFS为16.3个月、OS为36.6个月，晚期组分别12.0、28.0个月，P均<0.05。COX多因素分析结果显示，CIN时间是影响胃癌术后患者的独立预后因子(见表1)。不同CIN时间与DFS、OS的关系，见图1、2。

3 讨论

近年来，研究发现化疗相关性CIN可成为化疗是否有效的监测指标。如在乳腺癌术后辅助化疗或新辅助化疗患者中，化疗期间发生CIN者比无CIN者可更好的获益[5，6]。随后，同样的结论在肺癌[7，8]和结直肠癌患者中也得到验证。

研究表明，中性粒细胞可通过以下机制促进肿瘤的发生和发展: ①中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)通过刺激肿瘤生长因子α(TGF-α)、血管内皮生长因子(VEGF)等细胞生长因子的释放，同时抑制TNF介导的细胞凋亡来促进肿瘤的发生和增殖；②中性粒细胞与血管内皮间的黏附作用促使血管内皮通透性增加，从而促使肿瘤转移；③肿瘤细胞可以表达各种黏附分子(CAM)，转移的肿瘤细胞与中性粒细胞通过CAM结合，进而形成瘤栓黏附到血管内皮细胞上完成肿瘤细胞转移。因此，中性粒细胞增多可作为肿瘤细胞发生增殖和转移的“警灯”，是提示肿瘤预后的不良因素[9]。

化疗是否有效主要取决于两个方面,一是肿瘤细胞对该药的敏感性，二是作用于肿瘤细胞的药物剂量[10，11]。近年来的相关研究提示，化疗过程中骨髓抑制的出现与患者是否接受足量的化疗相关,并且和患者DFS、OS明显相关。出现CIN者，化疗敏感性相对较高，也说明有足量的药物作用于肿瘤细胞，因而疗效较好。细胞毒性药物具有比较窄的治疗窗, 药物剂量不足往往意味着疗效降低；而药物过量,往往导致明显的不良反应,甚至危及生命。因此，寻求一个能够反映细胞毒性药物最佳剂量的可监测标志至关重要[12]。目前采用体表面积来确定细胞毒药物的标准剂量，在治疗上可能存在药物剂量不足或者药物过量[13]。有学者提出化疗药物生物有效剂量的概念[14]，并在临床上监测CIN水平来确定临床药物的个体化剂量，从而获得更好的远期疗效[15，16]。

本研究结果显示，对于Ⅲ期胃癌术后患者，早出现CIN者预后优于晚出现CIN者。与相关报道的结果相符。因此，监测CIN出现时间有利于早期预后评估，并有助于调整化疗药物剂量。

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戴广海，E-mail: daigh60@sohu.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2015.12.030

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1002-266X(2015)12-0074-02

2014-11-07)